趙 娜，徐 波，張 利，李百俠

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運動提高腦細(xì)胞自噬水平預(yù)防與緩解AD的研究進(jìn)展

趙 娜1,2，徐 波1,2，張 利3，李百俠2

1.華東師范大學(xué) “青少年健康評價與運動干預(yù)”教育部重點實驗室, 上海 200241; 2.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院, 上海 200241; 3.中國礦業(yè)大學(xué)(北京) 理學(xué)院, 北京 100083

阿爾茨海默癥是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其病理改變主要表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑以及過度磷酸化tau 蛋白積聚引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)。綜述了近期研究成果，發(fā)現(xiàn)運動可以提高正常鼠腦內(nèi)細(xì)胞自噬水平，延緩衰老過程中大鼠腦細(xì)胞自噬水平的下降，提高AD鼠腦細(xì)胞的自噬水平。其機(jī)制如下：運動可以激活PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的啟動，加快自噬體的形成，促進(jìn)自噬體與溶酶體的結(jié)合，使腦細(xì)胞能夠快速的通過自噬系統(tǒng)來清除β-淀粉樣蛋白和過度磷酸化tau蛋白，進(jìn)而起到預(yù)防和緩解AD的作用。

運動；腦；自噬；阿爾茨海默癥；β-淀粉樣蛋白

前言

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，該病多發(fā)于中老年時期，其病理改變主要表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）沉積形成的老年斑以及過度磷酸化tau 蛋白積聚形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ沉積具有神經(jīng)毒性，可引發(fā)突觸損傷、炎癥反應(yīng)等病理改變，損壞神經(jīng)元。過度磷酸化的tau蛋白產(chǎn)生的神經(jīng)纏結(jié)，可使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的微管運送系統(tǒng)受損并導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，造成認(rèn)知功能下降，因此，對于腦內(nèi)異常致病蛋白的清除成為預(yù)防和緩解AD的重要策略。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，運動不僅可減少轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)Aβ沉積[14,40]，也可抑制轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)過度磷酸化tau蛋白的積聚[11,57]，促進(jìn)AD小鼠腦神經(jīng)元增殖[5,16]，提高小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[54,62]，起到緩解AD的作用[3,35,43]。雖然研究表明運動是預(yù)防和緩解AD的健康可行方法，但其具體機(jī)制仍尚未完全闡明，還需要從多個方面進(jìn)行探討。

近期，生物學(xué)領(lǐng)域證實，細(xì)胞自噬（autophagy）可清除腦內(nèi)受損細(xì)胞器及錯誤折疊蛋白，防止神經(jīng)元凋亡，維持腦的正常功能。因此，細(xì)胞自噬被譽(yù)為機(jī)體的“垃圾處理工”[18,23,47]。運動影響細(xì)胞自噬的研究早期主要集中于外周組織，如骨骼肌、心肌、肝臟等組織[1,2]，并未有運動影響腦細(xì)胞自噬水平的研究。直到2012年，He等[17]首次發(fā)現(xiàn)，跑臺運動不僅可以提高正常小鼠外周組織的細(xì)胞自噬水平，而且也可提高腦細(xì)胞自噬水平。隨后關(guān)于運動影響腦細(xì)胞自噬的研究逐漸增多，本文綜述了運動與腦細(xì)胞自噬的相關(guān)研究，提出了運動通過提高腦細(xì)胞自噬水平清除Aβ和過度磷酸化tau蛋白的可能機(jī)制。

1 腦細(xì)胞自噬異常與AD發(fā)生

1.1 細(xì)胞自噬及其相關(guān)標(biāo)志物

20世紀(jì)90年代，日本科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬的過程及其重要作用，并于2016年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[55]。細(xì)胞自噬是指細(xì)胞在某些特定環(huán)境刺激下，將其內(nèi)部錯誤折疊蛋白、受損細(xì)胞器及入侵病原體包裹形成獨立的膜結(jié)構(gòu)，并將其轉(zhuǎn)運至溶酶體進(jìn)行降解，形成氨基酸等小分子和能量供細(xì)胞再次利用的生物學(xué)過程。細(xì)胞自噬幫助機(jī)體清除和降解受損變性、衰老及失去功能的細(xì)胞和細(xì)胞器，為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供原料，以維持蛋白質(zhì)代謝平衡和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[28]。細(xì)胞自噬雖然是一個連續(xù)動態(tài)過程，但大體可以分為自噬的啟動、自噬體的形成、自噬溶酶體的融合降解3個階段，細(xì)胞自噬的整個過程需要一系列的自噬相關(guān)基因（Autophagy related gene, Atg）。截止目前，酵母中已鑒定出40多種自噬相關(guān)基因，統(tǒng)一命名為Atg，并在哺乳動物中已找到各基因的同源物，這些基因在細(xì)胞自噬的各個階段發(fā)揮重要作用。

1.1.1 自噬啟動階段

正常情況下，細(xì)胞在外界條件刺激（缺血、低氧、高溫、激素作用）或內(nèi)部條件變化（細(xì)胞器受損、蛋白質(zhì)聚集、病原體入侵）時，可迅速激活自噬。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）是啟動細(xì)胞自噬的必需因子，其主要負(fù)向調(diào)控細(xì)胞自噬啟動。在能量充足時，mTOR被激活，高度磷酸化ULK1（酵母中Atg1的同源物）和 Atg13，此時ULK1活性較低，細(xì)胞自噬保持基礎(chǔ)水平。但當(dāng)細(xì)胞處于饑餓、壓力等能量需求不足時，mTOR被抑制，Atg13發(fā)生去磷酸化并與ULK1形成Atg13-ULK1復(fù)合物，激活ULK1?；罨腢LK1能夠使點狀粘附激酶家族作用蛋白（FIP200）磷酸化，F(xiàn)IP200又可加強(qiáng)Atg13與ULK1的相互作用，最終激活自噬[20]。mTOR主要受PI3K/Akt信號通路調(diào)控，PI3K是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，它是脂質(zhì)激酶家族的成員，Akt又稱為PKB（protein kinase B），是PI3K的一個重要下游分子，能介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)，是重要的抗凋亡因子。當(dāng)PI3K/Akt信號通路被磷酸化后，mTOR產(chǎn)生應(yīng)答效應(yīng)。另外，Beclin1（酵母中Atg6的同源物)也是細(xì)胞自噬啟動階段的標(biāo)志物。當(dāng)mTOR受到抑制時，可磷酸化Beclin1，促進(jìn)Beclin1與其他自噬蛋白形成復(fù)合體，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬啟動[26]。

1.1.2 自噬體形成階段

自噬發(fā)生后，自噬體膜脫落形成杯狀分隔膜環(huán)繞在待降解底物的周圍。隨后杯狀分隔膜將待分解物質(zhì)全部環(huán)繞包裹形成自噬體。微管相關(guān)蛋白3 (microtubule associated protein light chain 3, LC3) 是自噬體形成階段的主要標(biāo)志物，它是細(xì)胞自噬發(fā)生的一種主要自噬蛋白，在自噬囊泡形成過程中，新合成的LC3經(jīng)剪切修飾變成胞漿蛋白LC3-I，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)長C3-II(酵母Atg8的同源物），并在Atg5的作用下定位于自噬囊泡和自噬囊泡膜表面進(jìn)而參與自噬體的伸展擴(kuò)張，因此，LC3-II是自噬體形成的黃金指標(biāo)，LC3-II/I的比值是衡量自噬通量的關(guān)鍵指標(biāo)，其比值的下降表明細(xì)胞自噬水平減弱，反之則增強(qiáng)。另外，P62也稱為SQSTM1，是一種銜接蛋白。當(dāng)細(xì)胞包裹待降解物時，P62一端通過泛素化連接被標(biāo)志的待降解物，另一端特異性的連接自噬體膜上的LC3蛋白，待降解物質(zhì)將通過與銜接蛋白P62特異的選擇性包裹后被降解，P62會隨著被降解物的降解而降解，P62的表達(dá)在一定范圍內(nèi)與細(xì)胞自噬水平呈負(fù)相關(guān)[49]。

1.1.3 自噬溶酶體融合降解階段

自噬體外膜與溶酶體膜相融合形成自噬溶酶體，標(biāo)志著自噬溶酶體的成熟，隨后待降解物便被自噬溶酶體降解。溶酶體（Lysosome）是一種膜性細(xì)胞器，其體內(nèi)含60多種酸性水解酶，它可參與細(xì)胞自噬活動，降解細(xì)胞內(nèi)錯誤蛋白和受損及衰老的細(xì)胞器。溶酶體膜相關(guān)蛋白1（Lysosomal-associated membrane protein 1, Lamp1）是溶酶體膜合成的主要蛋白質(zhì)，其表達(dá)的提高可加快自噬體和溶酶體的融合。另外，此階段還與Atg12、Atg5、Atg16、LC3等一系列基因相關(guān)。Atg12-Atg5與Atg16解聚，從自噬體上脫落，同時，自噬體膜外層的LC3-II被Atg4從脂質(zhì)層剪切下來，釋放入細(xì)胞質(zhì)中，這些結(jié)構(gòu)的解離有助于自噬體與溶酶體的融合形成自噬溶酶體，加快自噬溶酶體對內(nèi)容物的降解[32]。

1.2 腦細(xì)胞自噬水平下降與AD發(fā)生

生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)存在大量自噬體聚集，提示AD患者腦細(xì)胞自噬存在異常[42]，并有研究表明，在AD發(fā)生之前腦細(xì)胞自噬水平就已出現(xiàn)下降[37]。腦細(xì)胞自噬作為清除腦內(nèi)Aβ和過度磷酸化tau蛋白的重要途徑[63]，其任一階段的異常都會致使Aβ及過度磷酸化tau蛋白清除受阻，損害神經(jīng)元，導(dǎo)致AD發(fā)生[51]。

1.2.1 AD發(fā)生過程中腦細(xì)胞自噬啟動異常

mTOR是細(xì)胞自噬的負(fù)向調(diào)控啟動因子，mTOR激活將抑制細(xì)胞自噬的啟動。AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)mTOR表達(dá)升高，細(xì)胞自噬啟動受阻，Aβ沉積增多[60]，但在小鼠腦內(nèi)注射mTOR的抑制劑激活細(xì)胞自噬，Aβ沉積減少，小鼠認(rèn)知能力提高[53]。另外，Beclin1的表達(dá)作為自噬體啟動的標(biāo)志物[22]，敲除β-淀粉樣前體蛋白（amyloid precursorprotein, APP）轉(zhuǎn)基因的AD小鼠腦內(nèi)出現(xiàn) Beclin1表達(dá)的下降，Aβ沉積增加[29,50]。同樣，在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中Beclin1不足也引起細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化積聚，并伴隨著神經(jīng)元退行性改變，而注入Beclin1，則可減少過度磷酸化tau蛋白的積聚[46]。以上說明AD腦細(xì)胞自噬啟動階段出現(xiàn)異常，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬啟動可加速Aβ及過度磷酸化tau蛋白的清除，進(jìn)而緩解AD。

1.2.2 AD發(fā)生過程中腦細(xì)胞自噬體的形成異常

自噬啟動后，膜泡逐漸延伸、擴(kuò)展，形成一個封閉的自噬體。APP/PS1小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)Aβ沉積之前便已出現(xiàn)大量的自噬體堆積，腦組織中積聚著大量含有APP或Aβ的自噬囊泡[24,50]。在AD患者大腦皮層內(nèi)除了mTOR過度表達(dá)，Beclin1表達(dá)下降外，還發(fā)現(xiàn)小鼠發(fā)病后期大腦皮層內(nèi)的LC3-Ⅱ/Ⅰ比值下降，P62表達(dá)增高[21]，大量含有APP及Aβ等待降解物的自噬體聚集在軸突中不能正常轉(zhuǎn)運，自噬體不能與溶酶體融合，導(dǎo)致Aβ不能正常降解[8, 9, 52]。以上說明AD腦細(xì)胞自噬體形成出現(xiàn)異常，降低了腦細(xì)胞自噬清除錯誤折疊蛋白的能力，導(dǎo)致包含有Aβ等待降解物的自噬體堆積損害神經(jīng)元，致使認(rèn)知能力下降。

1.2.3 AD發(fā)生過程中腦細(xì)胞自噬溶酶體融合降解異常

自噬的最后一個階段是自噬體和溶酶體融合對內(nèi)容物進(jìn)行降解。除了自噬早期階段的異常，溶酶體蛋白水解作用的下降也是AD發(fā)病的關(guān)鍵原因之一[41,56]。一方面，AD患者腦內(nèi)溶酶體活性下降（Lamp1表達(dá)降低），導(dǎo)致腦內(nèi)大量含有Aβ及tau蛋白的自噬體或自噬溶酶體堆積。另一方面，Aβ的過度沉積也會導(dǎo)致自噬溶酶體雙層膜結(jié)構(gòu)破壞，水解酶異常增多，導(dǎo)致AD患者腦神經(jīng)元發(fā)生自溶，造成神經(jīng)元缺失[31,59]。而使用溶酶體激活劑提高AD小鼠腦內(nèi)溶酶體活性，可有效減少Aβ沉積并改善學(xué)習(xí)記憶能力[64]。P301Stau轉(zhuǎn)基因小鼠食用海藻糖也可顯著提高溶酶體活性，促進(jìn)溶酶體與自噬體融合，減少轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦組織內(nèi)的過度磷酸化tau蛋白聚集[30]。以上提示，AD腦內(nèi)自噬溶酶體融合降解階段受損，提高溶酶體的活性可促進(jìn)自噬溶酶體降解Aβ及過度磷酸化tau蛋白。

綜上所述，腦細(xì)胞自噬各階段的異常均可影響Aβ及過度磷酸化tau蛋白的清除，是導(dǎo)致AD發(fā)生的重要原因[13,34]。而腦細(xì)胞自噬各階段的改善，可提高腦細(xì)胞自噬的整體水平，加快Aβ和過度磷酸化tau蛋白的清除，改善AD的相關(guān)癥狀。腦細(xì)胞自噬清除Aβ及過度磷酸化tau蛋白的過程如圖1所示：

圖1 細(xì)胞自噬清除Aβ及過度磷酸化tau蛋白示意圖

Figure1. The Process of Degenerated Aβand Hyperphosphorylated tau Protein by Autophagy

2 運動提高腦細(xì)胞自噬水平預(yù)防和緩解AD的研究

自2012年以來，關(guān)于運動影響腦細(xì)胞自噬水平的研究并不多，我們將現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，運動緩解AD癥狀可能與運動介導(dǎo)腦細(xì)胞自噬水平的提高有關(guān)，這為防治AD提供了新的研究視角。

2.1 運動可提高正常鼠腦細(xì)胞自噬水平

運動作為一種非藥物性干預(yù)，可有效提高腦神經(jīng)自我保護(hù)[15]，促進(jìn)海馬神經(jīng)系統(tǒng)的激活[27]，維持腦的新陳代謝活動[45]，但其機(jī)制并未完全闡明。近期，He等[17]發(fā)現(xiàn)，8周的跑臺運動可增強(qiáng)正常小鼠大腦皮層中LC3-II的表達(dá)，降低P62的表達(dá)，并提高了小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，首次表明運動促進(jìn)腦健康的可能機(jī)制與腦細(xì)胞自噬水平的提高有關(guān)。隨后，Zhang等[67]將5周齡SD雄性大鼠分為運動組和對照組，運動組進(jìn)行36周的跑臺運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，跑臺運動可抑制大鼠大腦皮層mTOR表達(dá)，提高自噬通量（LC3-Ⅱ/Ⅰ比值提高），降低P62表達(dá)，增加Lamp1 表達(dá)。以上研究提示，運動可顯著提高正常鼠腦細(xì)胞自噬水平，誘導(dǎo)腦細(xì)胞自噬啟動，加快自噬體的形成，提高細(xì)胞自噬降解腦內(nèi)錯誤折疊蛋白(如Aβ、病理性tau蛋白）的速率，維持腦健康。

研究者也探討了不同運動方式對正常鼠腦細(xì)胞自噬水平的影響。Rocchi等[48]采用2～3月齡的C57BL/6小鼠，將其分為跑臺組和跑輪組，并均進(jìn)行為期2周的運動訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種運動方式均可顯著提高小鼠大腦皮層中LC3-II的表達(dá)，降低P62的表達(dá)。與Rocchi研究結(jié)果相似，Alexio等[38]發(fā)現(xiàn)，12周的跑輪和跑臺運動也可增加3周齡雄性SD大鼠腦內(nèi)Beclin1及LC3-II的表達(dá)，降低P62的表達(dá)。這提示，無論是主動運動還是被動運動都可以誘導(dǎo)腦細(xì)胞自噬啟動，促進(jìn)自噬體的形成（LC3-II的表達(dá)增加，P62表達(dá)降低），加快自噬溶酶體降解腦內(nèi)受損細(xì)胞器及錯誤折疊蛋白質(zhì)的速率，維持腦的正常功能。

2.2 運動可延緩衰老過程中鼠腦細(xì)胞自噬水平下降

腦的老化是機(jī)體衰老的重要表現(xiàn)，是誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的重要原因。Lovatel等[36]發(fā)現(xiàn)，為期2周的跑臺運動可顯著改善20月齡衰老大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提示運動可抵抗衰老導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。UM等[58]發(fā)現(xiàn)，13月齡的NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD小鼠進(jìn)行為期16周的跑臺運動后，其學(xué)習(xí)記憶能力也得到提高，AD癥狀得到緩解。這提示，運動是抵御衰老導(dǎo)致腦認(rèn)知損害及AD病變的重要手段，對保護(hù)腦健康具有重要作用。

近期研究發(fā)現(xiàn)，處于衰老過程中的大鼠腦細(xì)胞自噬水平隨著年齡的增加有降低的趨勢，腦內(nèi)清除錯誤折疊蛋白(如Aβ、病理性tau蛋白等）能力下降，腦神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降，引發(fā)各種神經(jīng)退行性疾病，特別是AD[44]。Bayod等[6]將10 月齡SD 大鼠與2月齡SD大鼠的腦細(xì)胞自噬水平進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)10月齡大鼠腦內(nèi)Beclin1、LC3-II/I的比值、Lamp1蛋白表達(dá)均下降，mTOR過度表達(dá)，且P62表達(dá)增加，這提示10月齡SD大鼠腦內(nèi)細(xì)胞自噬水平降低。另外，其還探討了運動對大鼠衰老過程中腦細(xì)胞自噬水平的影響。該研究者將1月齡的SD 大鼠分為安靜組和運動組，運動組進(jìn)行為期9個月的跑臺運動，而安靜組不運動。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與10月齡安靜組的大鼠相比，10月齡運動組大鼠腦中Beclin1、LC3-II/I的比值、Lamp1的表達(dá)均增高，mTOR的過度表達(dá)被抑制，P62表達(dá)下降，這提示，運動可延緩大鼠衰老過程中腦細(xì)胞自噬的清除能力的下降，進(jìn)而可以起到預(yù)防AD等與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。

2.3 運動可改善神經(jīng)受損鼠腦細(xì)胞自噬水平

腦神經(jīng)元缺失是AD發(fā)病早期的主要癥狀。Wang等[61]發(fā)現(xiàn)，2月齡C57BL/6小鼠通過側(cè)腦室注射Aβ25-35可造成腦神經(jīng)元缺失，降低小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，而為期2周的跑輪運動顯著提高了小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)生。Adlard等[4]發(fā)現(xiàn)，1月齡TgCRNDB轉(zhuǎn)基因AD小鼠，進(jìn)行為期5個月的跑臺運動后，其學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)，神經(jīng)元軸突增多，Aβ沉積減少。以上提示，跑輪運動和跑臺運動都可促進(jìn)小鼠腦神經(jīng)元的再生，提高小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，延緩AD的發(fā)病進(jìn)程。

近期，Alexio等[39]給3周齡SD大鼠注射阿霉素（DOX）造模，注射DOX的SD大鼠會降低學(xué)習(xí)記憶能力，神經(jīng)元凋亡，并且在大腦皮層中出現(xiàn)自噬體堆積，P62表達(dá)升高，提示大鼠腦細(xì)胞自噬出現(xiàn)異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)元受損。隨后其將上述的SD大鼠分為生理鹽水安靜組、DOX安靜組、DOX跑臺組和DOX跑輪組，DOX跑臺組和DOX跑輪組分別進(jìn)行5周的跑臺運動或跑輪運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DOX跑臺組和DOX跑輪組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到提高，且腦內(nèi)的自噬體堆積減少，P62表達(dá)降低。與Alexio研究結(jié)果一致，Zhang等[66]也發(fā)現(xiàn)，長期的運動可減少腦缺血大鼠腦內(nèi)自噬體的堆積，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，提高腦缺血大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。以上均提示，運動可通過改善腦細(xì)胞自噬水平，維持神經(jīng)元的正常功能，提高鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

2.4 運動可提高AD轉(zhuǎn)基因鼠腦細(xì)胞自噬水平

Aβ沉積和過度磷酸化的tau蛋白的積聚是AD發(fā)生的兩個主要病理特征。Yuede等[65]研究發(fā)現(xiàn)，16周的跑臺運動和跑輪運動均可減少海馬內(nèi)Aβ的沉積，提高學(xué)習(xí)記憶能力，緩解AD。Lin等[33]也發(fā)現(xiàn)，10周的跑臺訓(xùn)練可顯著減少TgAPP/PS1 AD小鼠海馬中Aβ沉積，緩解AD癥狀。Belarbi等[7]采用tau22轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)長期跑輪運動可促進(jìn)小鼠海馬神經(jīng)元的生長，增強(qiáng)tau蛋白清除因子的表達(dá)，減少病理性tau蛋白。但運動是通過怎樣的機(jī)制達(dá)到這一作用的還需進(jìn)一步探討。近期也有研究探討了運動對AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦細(xì)胞自噬水平的影響，這為預(yù)防和緩解AD提供了新的研究思路。

Herring等[19]采用7月齡TgCRND8轉(zhuǎn)基因的AD雌性小鼠進(jìn)行為期5個月的跑輪運動。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安靜組相比，運動組小鼠腦內(nèi)自噬標(biāo)記物增加（Beclin1、Atg5、STX17），并且大腦皮層和海馬中Beclin1、Atg5的表達(dá)顯著性增加，Aβ沉積減少，神經(jīng)元軸突增加。其隨后又采用1月齡的TgCRND8轉(zhuǎn)基因AD雌性小鼠進(jìn)行5個月的跑臺運動，與安靜組相比，也發(fā)現(xiàn)運動組小鼠大腦皮層中的Beclin1、Atg5明顯增加，提示，運動不僅可提高7月齡AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)細(xì)胞自噬水平，而且也可以提高1月齡轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦內(nèi)細(xì)胞自噬水平，這均表明，運動可提高AD不同發(fā)病階段的腦細(xì)胞自噬水平，加快腦細(xì)胞自噬清除Aβ的速率，起到預(yù)防和緩解AD的作用。

Kang等[25]將18月齡NSE/htau23轉(zhuǎn)基因AD小鼠分為安靜組和運動組，運動組進(jìn)行12周的跑臺運動。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安靜組相比，運動組小鼠海馬內(nèi)過度磷酸化的tau蛋白減少，并發(fā)現(xiàn)mTOR被抑制，Beclin1表達(dá)增加，LC3-II表達(dá)增加，P62表達(dá)減少，學(xué)習(xí)記憶能力得到提高，這提示，運動組小鼠腦細(xì)胞自噬水平提高加快了腦內(nèi)過度磷酸化tau蛋白清除，進(jìn)而緩解了AD轉(zhuǎn)基因小鼠的癥狀。另外，他們發(fā)現(xiàn)運動組小鼠海馬內(nèi)的PI3K及Akt的磷酸化水平顯著升高，提示運動可能是通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路提高轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦細(xì)胞自噬水平。另外，F(xiàn)ang[12]、Chang[10]和Lin[33]等也發(fā)現(xiàn)，運動可激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。運動提高腦細(xì)胞自噬水平緩解AD的機(jī)制如圖2所示。

圖2 運動提高腦細(xì)胞自噬水平緩解AD的示意圖

Figure2. The Mechanism Prevention of Alzheimer’s disease through Exercise-induced Autophagy inBrain

3 小結(jié)

腦細(xì)胞自噬水平的下降是AD發(fā)生的原因之一。運動可提高AD轉(zhuǎn)基因鼠腦細(xì)胞自噬水平，其機(jī)制具體表現(xiàn)為：運動可通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路及升高Beclin1表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的啟動；運動可通過增加LC3-II的表達(dá)，提高LC3-II/I的比值，降低P62表達(dá)，加快自噬體的形成；運動可通過增加Lamp1和Atg5表達(dá)，促進(jìn)自噬體與溶酶體的融合，加快腦細(xì)胞自噬清除Aβ及過度磷酸化tau蛋白，提高鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，起到預(yù)防和緩解AD的作用。

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ResearchAdvancesin the Prevention and Alleviation of Alzheimer’s Disease through Exercise-induced Autophagy in Brain

ZHAO Na1,2, XU Bo1,2, ZHANG Li3, LI Bai-xia2

1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention of Ministry of Education, East China Normal University, Shanghai 200241, China; 2.School of Physical Education & Health Care, East China Normal University, Shanghai 200241; 3.China University of Mining and Technology, Beijing 100083, China.

Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease, characterized by extracellular plaque deposits of the β-amyloid peptide and intracellular accumulation of hyperphosphorylated tau protein as neurofibrillary tangles. This paper reviewsthe recent research results showing that exercise not only induces autophagy in heathy rat brain, but also prevents the decline of autophagy activity withage as well as increases autophagy in the brain of AD rats. The possible mechanisms include: exercise activates the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to initiate the autophagy, which accelerates the formation of autophagosomes, promotes the fusion of autophagosomes and lysosomes,and accelerates the removal of β-amyloid and hyperphosphorylated tau protein through the autophagy system, thus prevents and alleviates the pathology of AD.

1002-9826(2018)03-0098-07

10.16470/j.csst.201803013

G804.7

Ａ

2017-05-12；

2018-04-14

國家自然科學(xué)基金項目(31571225)。

趙娜,女,在讀碩士研究生,主要研究方向為體育運動與身心健康,E-mail:1298361549@qq.com。