【作 者】宋彩霞，周超, ，張海軍,

1 生物醫(yī)用材料改性技術國家地方聯(lián)合工程實驗室，德州市，251100

2 北京科技大學材料科學與工程學院，北京市，100083

3 同濟大學醫(yī)學院介入血管研究所, 上海市，200072

冠心病作為威脅人類健康的主要疾病，已成為全世界人類死亡的主要原因之一。目前針對冠心病的治療手段包括藥物治療、心臟血管搭橋術（Coronary Artery Bypass Grafting, CABG）和經皮冠狀動脈介入治療術（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）等。其中，PCI 因其創(chuàng)傷小、痛苦小、術后恢復快、療效顯著等特點逐漸成為冠心病治療的主要手段。近十年來，我國PCI例數保持了15%～20%的年均增長率[1]。早期PCI治療依靠單純的球囊擴張，易發(fā)急性閉塞[2-3]，且再狹窄率較高；金屬裸支架解決了急性閉塞問題，但支架內血栓、支架再狹窄的發(fā)生率較高。藥物洗脫支架（Drug Eluting Stents, DES）通過包被于金屬支架表面的聚合物涂層攜帶藥物，植入人體后藥物逐漸從該涂層中被洗脫出來，發(fā)揮抗凝、抗增生作用，大幅度降低了支架內血栓、再狹窄的發(fā)生率，逐漸成為PCI支架植入治療的首選器械。

對DES而言，藥物釋放行為直接影響藥物在動脈血管壁內的存留時間和局部濃度，進一步影響血栓發(fā)生、炎癥反應、平滑肌細胞增殖及器械的最終療效。理想狀態(tài)下，藥物的釋放速率和血管的內皮修復過程、平滑肌增生、炎癥反應過程之間應該存在一個平衡的關系。藥物既不能過快釋放導致后期的平滑肌增生和炎癥發(fā)展，也不能過慢釋放而導致內皮修復過程的延遲。此外，藥物爆釋、藥物釋放后的聚合物殘留，都是影響不良反應的重要的因素。大量的臨床數據表明，最佳的釋放動力學將阻止血管平滑肌細胞的增殖，而較少影響內皮修復過程[4]。

1 不同載體材料的藥物洗脫支架的藥代動力學釋放

金屬裸支架的植入防止了經皮冠狀動脈腔內成形術的負性血管重構和血管彈性回縮，但血管內再狹窄成為制約其發(fā)展的一個主要問題。依靠抗增生藥物，藥物洗脫支架降低了再狹窄率，在我國已取代裸支架成為市場主流。影響藥物洗脫支架藥物釋放的因素，包括聚合物藥物涂層的方法、藥物的儲存、洗脫方式、涂層厚度、涂層中的孔隙大小、釋放條件以及介入后的血流動力學等。根據支架上載體涂層的聚合物類型可以將藥物洗脫支架分為永久聚合物藥物涂層支架、可降解聚合物藥物涂層支架和無聚合物藥物洗脫支架，對這幾種支架類型的特點及優(yōu)缺點綜述如下。

1.1 永久聚合物藥物涂層支架

用于第一代藥物洗脫支架的不可生物降解聚合物包括對二甲苯(PC)、聚甲基丙烯酸正丁酯（PBMA）、聚乙烯-共-乙酸乙烯酯（PEVA）、聚苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯(SIDS)、聚偏二氟乙烯（PVDF）和六氟丙烯（HFP）等。第一代聚合物涂層藥物洗脫支架是Taxus?支架和Cypher?支架（表1）。Taxus?支架是由金屬支架與不可降解的聚合物聚苯乙烯-異丙基-苯乙烯（styrene-b-isobutylene-bstyrene poly, SIBS）三嵌段共聚物為基質裝載紫杉醇的藥物洗脫支架。Cypher支架則在金屬支架表面涂覆了裝載有藥物西羅莫司的、不可降解的聚乙烯-醋酸乙烯酯（PEVA）和聚甲基丙烯酸正丁酯（PBMA）的混合膜。與裸金屬支架相比，第一代藥物洗脫支架在降低內膜增生和再狹窄方面具有優(yōu)越性。

PROMUS依維莫司洗脫支架（PtCr-EES）和Xience-V / PROMUS依維莫司洗脫支架（CoCr-EES）都含有抗增生劑依維莫司和相同的聚合物層，該涂層的基質層是PBMA，藥物層由67%的PBMA+PEVA和33%的依維莫司組成。通過噴霧法進行涂覆。這兩種洗脫支架的藥物洗脫動力學相似，PtCr-EES在28 d時釋放約80%，在90 d時釋放約87%。CoCr-EES在28 d時也釋放約80%，在120 d時釋放接近100%[5]。

第二代永久聚合物藥物涂層支架改進了支架平臺力學性能和藥物涂層成分，其聯(lián)合抗再狹窄的療效有望提高長期安全療效。第二代永久聚合物藥物涂層支架由鈷鉻合金組成，與第一代316不銹鋼支架相比，具有更優(yōu)越的徑向強度，使支架更薄從而使再狹窄率更低。聚合物則使用生物相容性更優(yōu)、藥物釋放動力學表現(xiàn)更好的磷脂酰膽質（PC），共聚物聚（偏氟乙烯-六氟丙烯）（PVDF-HFP）等作為基質層。但是使用這些涂層的CoCr-EES支架和PtCr-EES支架在死亡率、心肌梗死、血管重建和支架間血栓的形成方面，臨床分析結果與以前的一致。

1.2 可降解聚合物藥物涂層支架

一些不可降解的聚合物已被證明是引起急性和晚期支架內血栓形成的誘因。而當支架涂層中的藥物載體為可降解聚合物時，藥物涂層支架的藥物洗脫完成后支架平臺表面將沒有任何殘留。因此可降解聚合物可以作為藥物洗脫支架的“第二代載藥聚合物”，常見的可降解聚合物藥物洗脫支架見表2。

可降解的聚合物應滿足以下條件：①應具有適當的機械性能適應加工、使用過程中形變；②可加工性、可與藥物相互滲透；③降解過程不引起持續(xù)的炎癥反應；④降解時間與藥物釋放時間一致；⑤降解產物應無毒且易被吸收和排除（代謝）[6]。常見可降解聚合物包括乳酸或碳酸酯，大約在12至18個月內完成降解代謝[7]。

表 1 永久聚合物藥物涂層支架Tab.1 Non-degradable polymers drug coated stents

表 2 常見的可降解聚合物藥物涂層支架Tab.2 Common biodegradable polymers drug coated stents

可降解聚合物的降解機理因聚合物種類而異。如聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）降解過程表現(xiàn)為降解和擴散兩個階段，而聚丙交酯-共-已內酯（PCL）表現(xiàn)為單階段擴散模式。藥物釋放特征取決于載藥聚合物配方。如紫杉醇的裝載具有三種不同的基質配方，包括PLGA-紫杉醇、PCL-紫杉醇和PLGA-PEG-紫杉醇。體外釋放研究表明PLGA-紫杉醇表現(xiàn)了極緩慢的釋放速率，釋放速率長達80 d；而PCL-紫杉醇則表現(xiàn)出了更快的釋放速率，只需30 d；PLGA-PEG-紫杉醇則具有中等的釋放速率，約為45 d。調節(jié)聚合物的組成，是調節(jié)紫杉醇的釋放速率的有效方法。

1.3 無聚合物藥物洗脫支架

臨床研究表明從聚合物或金屬中釋放的有毒離子會導致一系列的炎癥反應，如鈣化和再狹窄[8]。含有聚合物的藥物洗脫支架通常具有以下問題：

首先，聚合物搭載藥物通常是涂覆在支架表面。當支架在患者體內擴張時，擴張壓力會導致一些聚合物涂層的機械受損。與藥物涂層有關的一系列不當行為如裂紋、波紋、皺紋、凹陷、剝落，都可能導致多種不良反應。其次，一些聚合物涂層本身也可引起慢性炎癥和過敏反應。最后，聚合物能夠抑制或延緩血管內皮細胞的生長[9]。

無聚合物的藥物洗脫支架可以避免不可降解的聚合物引起的晚期支架內血栓[10]，避免可降解聚合物降解過程帶來的炎癥和刺激，在降低再狹窄方面具有重要的作用。一些常見的無聚合物洗脫支架包括VESTAsync洗脫支架，Cypher支架和Bicare支架等（表 3）。

與含有聚合物的洗脫支架相比，無聚合物的洗脫支架通常通過以下兩個方式來實現(xiàn)藥物的貯藏從而達到藥物控制釋放的目的：①通過在支架上構建納米腔；②用已制備的納米孔連接其他物質。

VESTAsync支架利用羥基磷灰石制備納米薄膜來代替聚合物涂層，然后在每個孔中用液體西羅莫司進行浸漬（2.9 μg/mm），而Cypher支架中西羅莫司的含量則為7.8 μg/mm。在第1 h內VESTAsync支架與Cypher支架的藥物的釋放速率幾乎相同，但是后來VESTAsync支架的藥物釋放速率為Cypher支架的一半。Bicare納米支架是由Lepu Medical開發(fā)的，具有表面調制功能，通過使用納米孔來貯藏藥物從而實現(xiàn)藥物的控制釋放。Bicare支架西羅莫司釋放速率為70%，而在14 d時，普羅布考的釋放率為18%。在新一代無聚合物的冠狀動脈支架中，Cre8支架具有兩個主要特點：第一，在支架的外表面上具有凹槽用于藥物的貯藏；第二，支架表面的藥物涂層是由超薄和高密度的碳膜組成稱為iCarbofilm，可以促進細胞的快速生長。該支架所用的藥物為西羅莫司，含量為0.9 μg/mm，通過涂覆的方法裝載于支架的凹槽中。該裝置可以延長藥物的洗脫時間，在18 d時可以釋放約50%，藥物的完全釋放則需要90 d[11]。

表3 主要的無聚合物藥物洗脫支架Tab.3 Main polymer-free drug eluting stents

2 不同涂層工藝的藥物洗脫支架

影響藥物洗脫支架藥物釋放動力學的因素很多，主要包括藥物及其載體的物理化學性質，藥物與載體的結合方式，藥物在載體中的分布和裝載工藝。常見的藥物載體可分為生物穩(wěn)定性高分子、可降解性高分子和無機涂層。藥物一般是通過物理方法和化學鍵合的方式固定在其載體中。藥物在載體中的分布也會影響其釋放動力學，主要表現(xiàn)為載體對藥物的控制釋放。

2.1 物理裝載

藥物的物理裝載主要是通過涂層溶液與藥物的物理共混或者涂層表面物理吸附和向內擴散的方式實現(xiàn)的。物理方法主要包括浸漬、噴涂、靜電干粉沉積和逐層組裝涂層。對于噴涂方法，涂層和支架之間的不穩(wěn)定性經常會導致嚴重的爆釋現(xiàn)象而限制了其應用[12]。

Steigerwald課題組[13]研究了不同藥物裝載方式對藥物釋放動力學的影響，該課題組設定了3個不同的方式來裝載雷帕霉素，一個是將藥物直接吸附在支架表面的微孔里，第二個是先將0.4%的雷帕霉素和0.7%可降解高分子充分混合后，分散到微孔里，然后在表面涂覆上一層蟲漆樹脂作為藥物擴散的屏障。第三種就是將雷帕霉素、可降解高分子和蟲漆樹脂充分混合后再分散到微孔里。釋放曲線表明，由于第一種裝載方式藥物表面沒有任何屏障，藥物在1周內釋放了總裝載量的2/3；而對于另外兩種支架，藥物呈線性緩慢釋放，28 d后仍有20%。該研究表明不同的藥物裝載方法對于藥物的釋放影響較大，因此應該選擇合適的裝載方式，更好地實現(xiàn)藥物的控制釋放。

2.2 化學鍵合

通過使用酸/堿處理、陽極氧化和硅烷化等化學方法可以在支架表面引入一個或多個官能團，這些官能團可以與藥物上的官能團如氨基、羧基和羥基發(fā)生化學鍵合。對于藥物釋放而言，強結合分子是以持續(xù)的速度從藥物洗脫支架中釋放，而弱化學鍵分子則是爆釋[14]。

支架加工過程中，酸洗時間的不同會影響材料的粗糙度，通常酸洗時間越長粗糙度越大。粗糙度的增加有利于改善接觸面的粘附力和涂層隨變形的依從度。此外，在裸支架進行酸處理之后可以獲得-OH，進一步使用硅烷偶聯(lián)劑（APTE）硅烷化后可以獲得生物活性基團-NH2。因此VE-鈣粘蛋白抗體或CD34抗體（100 μg/mL）可以直接連接到活化的支架表面，而持續(xù)捕獲內皮祖細胞（EPC）進而促進細胞內皮化。氨基基團與生物活性成分的鍵合通常使用交聯(lián)劑（N-(3-(二甲基氨基)-丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDC)）等[15]。

Song課題組研究發(fā)現(xiàn)[16]將辛硫酸共價鍵合到離子聚合的二氨基環(huán)己烷表面上，2周的釋放動力學實驗沒有發(fā)現(xiàn)有藥物從表面上釋放出來，但豬狹窄血管模型的血液相容性實驗表明辛硫酸固定后的表面血小板聚集少，且能很好的抑制內膜增生。這是因為對有些藥物而言，真正起到防止再狹窄作用的是藥物上的某些功能團，這些官能團在化學鍵合過程中如果不被破壞就能保持藥物本身的治療作用。

3 總結和展望

對心臟冠狀動脈支架而言，搭載藥物是解決再狹窄、血栓和局部炎癥反應的最有效途徑。而藥物的裝載方式、載體的種類、藥物和載體的相互作用以及制備工藝對藥物的釋放動力學往往具有直接影響，進一步又影響到藥物的吸收以及最終的療效。即使是作為近年研究熱點的完全可降解支架，也必須依靠藥物來控制植入早期的血栓、炎癥和內膜增生。因此，對藥物搭載方式、藥物釋放動力學的細致和系統(tǒng)地研究，在現(xiàn)在及未來很長時間內仍是重要的。

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