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        PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械DEHP析出的安全評價試驗?zāi)P脱芯?/h1>
        2018-06-05 03:33:03王越包世勇沈國理王軍姜紅強
        中國醫(yī)療器械雜志 2018年3期
        關(guān)鍵詞:評價模型研究

        【作 者】王越,包世勇,沈國理,王軍,姜紅強

        1 浙江省醫(yī)療器械審評中心,杭州市,310009

        2 武警浙江省總隊醫(yī)院,杭州市,310051

        0 引言

        鄰苯二甲酸二( 2-乙基) 己酯(DEHP)廣泛應(yīng)用于PVC醫(yī)療器械中,常見的有輸液器、血袋、血液透析管、體外膜肺氧合管路等。由于塑化劑DEHP與PVC之間是以范德華力、氫鍵等非共價化學(xué)鍵形式結(jié)合,DEHP常以游離或半游離的形式存在,因此DEHP容易受到外界環(huán)境因素影響而析出[1]。DEHP作為鄰苯二甲酸酯中最具代表性、應(yīng)用最廣泛的增塑劑,早已被歐盟列為CMR1B高風(fēng)險物質(zhì),其毒理學(xué)效應(yīng)也得到研究,主要體現(xiàn)在急性毒性、致癌、致畸、致突變作用、生殖發(fā)育毒性、血液系統(tǒng)不良影響[2]。

        1 DEHP析出的理論基礎(chǔ)

        Bernard[3]等在25oC環(huán)境溫度下,采用2 L 50/50的乙醇/水混合溶液對含有DEHP的PVC醫(yī)療器械浸提24 h,測試DEHP析出量。這是一種簡易類研究模型,但是影響DEHP的析出量的因素復(fù)雜,對浸提液的制備應(yīng)充分考慮器械在臨床使用中所受到的全部影響因素,最大程度保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性、科學(xué)性。

        根據(jù)歐盟2015年對含DEHP的PVC醫(yī)療器械安全性評價報告中得知,影響DEHP的因素主要包含浸提介質(zhì)、溫度、浸提時間(滴速)、滅菌方式、儲存時間。① 浸提介質(zhì):Hanawa等[4]研究了表面活性劑(吐溫-80)溶于生理鹽水、注射用水、葡萄糖溶液中浸提輸液器5 h后,浸提液中DEHP析出量為生理鹽水≈注射用水>50%葡萄糖溶液,這與溶液中的臨界膠束濃度(CMC)有關(guān),溶液CMC越低,DEHP的析出量越大。Bagel等[5]采用大豆油、橄欖油、椰子油、魚肝油作為營養(yǎng)液模擬臨床腸外營養(yǎng)輸注過程,利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)測試灌注液中DEHP析出量,研究表明由于四種油的親水親油平衡值(HLB值)有所差異,導(dǎo)致DEHP析出量各有高低,其中魚肝油樣本析出量最大,達到37.8 μg/mL。② 溫度:Loff等[6]收集了不同環(huán)境溫度下重癥加強護理病房(ICU)中新生兒營養(yǎng)灌注液,研究顯示溫度從27oC升高到33oC,DEHP析出量增加接近30%。Rose R J等[7]研究不同浸提溫度(24oC、32oC、37oC)下PVC輸液器中DEHP析出量,研究結(jié)果顯示隨著溫度的增加,DEHP析出量顯著提高。③ 浸提時間(滴速):Inoue等[8]于不同時間段從血袋中采取樣本,采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)測試樣本中DEHP析出量。結(jié)果顯示隨著樣本儲存時間的延長,DEHP析出量有著顯著性的提高。 Kambia等[9]研究在腸外營養(yǎng)輸注治療期間,不同浸提時間(215 mL/h、177 mL/h、65 mL/h、 46 mL/h)下,袋體和PVC輸注管路中DEHP析出量。研究得出結(jié)論,隨著流速的降低,DEHP從PVC輸注管路中析出量呈現(xiàn)出線性增長。④ 滅菌方式,Dine等[10]對經(jīng)過121oC高溫滅菌、60oC環(huán)氧乙烷(EO)滅菌、γ射線滅菌的樣本測試DEHP析出量,結(jié)果顯示經(jīng)過121oC高溫滅菌和60oC EO滅菌后,PVC中DEHP析出量幾乎等同,但是均明顯高于經(jīng)過γ射線滅菌的樣本。⑤ 儲存時間,Shigeru等[11]在對血袋中DEHP的研究中提出,當(dāng)只有抗凝劑存在條件下,25oC下儲存5年后,DEHP析出量基本不受到儲存時間的影響。

        2 PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械DEHP析出的安全評價試驗?zāi)P偷慕?/h2>

        2.1 試驗?zāi)P徒?/h3>

        綜述各方研究結(jié)果,對DEHP析出量分析基本建立在某一兩個因素之上,不能充分反映DEHP析出量的影響因素和PVC材料的導(dǎo)管類醫(yī)療器械的安全性。本研究期望盡可能全面地考慮析出因素,與臨床實際使用相結(jié)合,充分評估PVC材料的導(dǎo)管類醫(yī)療器械應(yīng)用于臨床時患者所面臨的最大DEHP暴露風(fēng)險,并與人體可接受耐受限量進行比較,為生產(chǎn)企業(yè)及各級監(jiān)管方提供理論依據(jù),控制此類風(fēng)險水平。因此,本研究納入了產(chǎn)品的預(yù)期用途、儲存時間、滅菌過程、溫度、接觸溶劑、接觸時間6種影響因素,建立PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械中DEHP析出的安全性評價試驗?zāi)P?。參照YY/T 0927—2014《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)溶出量測定指南》采用GC-MS法測定浸提液中DEHP的析出量。具體參數(shù)設(shè)置見表1。

        2.2 模型說明

        預(yù)期用途:根據(jù)美國FDA發(fā)布的DEHP人體可耐受攝入量表,腸內(nèi)接觸和腸外接觸的限值有所區(qū)分,分別為0.04 mg/kg/d和0.6 mg/kg/d。因此評價該類產(chǎn)品的安全性需區(qū)分其預(yù)期用途。

        表1 PVC材質(zhì)導(dǎo)管類醫(yī)療器械中DEHP析出的安全評價試驗?zāi)P蛥?shù)設(shè)置表Tab.1 Parameters setting in the experimental model of security assessment of the DEHP migration from PVC-tubes medical devices

        儲存時間:產(chǎn)品生產(chǎn)后并不是馬上進入臨床使用,即在產(chǎn)品使用期限內(nèi)的任何時間段都有可能被應(yīng)用于臨床上,因此,需要在產(chǎn)品使用期限內(nèi)取若干個時間點的樣品進行試驗,以獲得儲存時間對DEHP析出量的影響。

        滅菌過程:取未滅菌和已滅菌的同批次的產(chǎn)品作為試驗對象,以評價滅菌過程對DEHP析出量的影響。

        溫度:在DEHP的析出過程中,溫度一直都扮演著非常重要的角色。

        (1)儲存、運輸溫度:根據(jù)企業(yè)對產(chǎn)品儲存、運輸溫度的要求,設(shè)置試驗溫度,以評價儲存、運輸溫度對產(chǎn)品DEHP析出量的影響;

        (2)臨床使用溫度:產(chǎn)品在臨床使用時會經(jīng)歷不同的溫度,如環(huán)境溫度、人體溫度、溶劑溫度等,需根據(jù)實際情況設(shè)置試驗溫度。

        接觸溶劑:產(chǎn)品在臨床使用中會接觸到不同的溶劑,一般可分為脂溶性溶劑和水溶性溶劑兩類。試驗時,分別取脂溶性溶劑和水溶性溶劑作為浸提液,以評價接觸溶劑對DEHP析出量的影響。

        接觸時間:臨床使用中,不同的預(yù)期用途對應(yīng)不同的使用時間。通過設(shè)置以下兩種參數(shù)可以評價接觸時間對DEHP析出量的影響。

        (1)溶劑體積:根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途設(shè)定浸提液的體積;

        (2)溶劑流速:模擬臨床實際使用設(shè)定溶劑流速。

        3 試驗?zāi)P蛻?yīng)用

        輸液器是較為常見、常用的導(dǎo)管類醫(yī)療器械,且大多采用PVC材料制成。依據(jù)上述建立的試驗?zāi)P蛯VC材質(zhì)的輸液器在臨床使用中DEHP析出的安全性進行評價,輸液器參數(shù)設(shè)置如表2所示。

        表2 輸液器中DEHP析出的安全評價試驗?zāi)P蛥?shù)設(shè)置表Tab.2 Parameters setting in the experimental model of security assessment of the DEHP migration from infusion sets

        輸液器一般使用期限為2年,因此設(shè)置四個時間點可以得到儲存時間與DEHP析出量的關(guān)系;目前輸液器一般采用EO滅菌,因此用EO滅菌前后的樣品來試驗,可以得到滅菌過程與DEHP析出量的關(guān)系;輸液器通常采用常溫儲存,考慮到各地區(qū)溫度差異性,設(shè)置4 ℃、10 ℃、20 ℃、30 ℃四個溫度點,將同批次產(chǎn)品分別在4個溫度下存放一周再進行浸提,可以得到儲存溫度與DEHP析出量的關(guān)系;選擇70 ℃作為運輸過程的極限高溫,將上述同批次產(chǎn)品在70 ℃環(huán)境下儲存一周后浸提,可以得到運輸溫度與DEHP析出量的關(guān)系;輸液室一般溫度在25 ℃左右,因此浸提時環(huán)境溫度控制在25 ℃左右;依據(jù)YY/T 0927—2014《聚氯乙烯醫(yī)療器械中鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)溶出量測定指南》,用乙醇/水溶液(0.937 3 g/mL~0.937 8 g/mL)和0.9%生理鹽水分別代表脂溶性溶劑和水溶性溶劑作為浸提液;臨床使用中一般輸液體積為500 mL~2 000 mL,分別用500 mL、1 000 mL、2 000 mL的浸提液浸提,可以得到輸液體積與DEHP析出量的關(guān)系;臨床使用中,不同的藥物、不同的病人滴注速率都不一樣,大致在20滴/min~60滴/min之間,因此設(shè)置20滴/min、40滴/min、60滴/min三個速率滴注500 mL浸提液,可以得到溶劑流速與DEHP析出量的關(guān)系。

        將上述得出的實驗結(jié)果,與DEHP的人體耐受值進行對比,可以對輸液器在不同條件下DEHP析出的安全性進行評價。對于模型的驗證,在以后的論文中發(fā)表。

        4 結(jié)論

        本研究根據(jù)DEHP的物理、化學(xué)特性以及PVC材料導(dǎo)管類醫(yī)療器械在臨床使用過程中可能影響其析出的因素,綜合考慮了產(chǎn)品預(yù)期用途、儲存時間、滅菌過程、溫度、接觸溶劑、接觸時間6個方面,建立了DEHP析出的安全評價研究試驗?zāi)P?。該模型廣泛適用于PVC材料的導(dǎo)管類醫(yī)療器械中DEHP析出的安全評價,以輸液器為例,可以研究儲存時間、儲存運輸溫度、臨床使用溫度、接觸溶劑、接觸時間、EO滅菌過程對DEHP析出的影響,從而能夠較為全面地對輸液器的DEHP析出安全性進行評價,為各級醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)的決策和生產(chǎn)企業(yè)確保產(chǎn)品安全有效提供理論基礎(chǔ)。

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