王俊男，閆楓尚，徐拯，熊睿，胡薇，盛湲，李恒宇

（海軍軍醫(yī)大學 1.基礎醫(yī)學院 2.科研學術(shù)處，上海 200433；海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院 3.外科規(guī)培基地 4.甲乳外科，上海 200433）

作為一種起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性腫瘤[1]，甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的惡性程度較高，患者往往預后不良[2-3]。其整體發(fā)病率不到甲狀腺癌總數(shù)的3.0%～10.0%，但卻占總體甲狀腺癌病死率的13.4%[4-5]。相對于甲狀腺乳頭狀癌，MTC易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，預后情況難以評價[6]。SEER（surveillance epidemiology and end results）數(shù)據(jù)庫全稱為美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫詳細記錄了美國部分州縣1973年以來上百萬例患者的發(fā)病、治療、病理及預后等信息[7]。本研究提取SEER數(shù)據(jù)庫2010—2014年病理診斷為MTC的成年病例，探討不同臨床病理因素的預后預測價值，以指導臨床預后判斷和治療決策。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過SEER Stat軟件（version 8.3.4）搜集SEER數(shù)據(jù)庫中2010—2014年病理明確診斷為MTC的患者。

1.2 篩選標準

納入標準：⑴ 診斷年齡≥18歲；⑵ 確診年份為2010—2014年；⑶ 病理診斷為MTC。排除標準：⑴ 多源性腫瘤；⑵ 腫瘤類型、分化程度及分期不完整；⑶ 隨訪信息不完整；⑶ 30 d內(nèi)死亡的病例。篩選收集得到具有符合標準的MTC患者共602例，采用第7版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)對病例進行分期。

1.3 統(tǒng)計學處理

通過 SEER Stat 8.3.4軟件獲取數(shù)據(jù)庫資料，應用Excel 2016軟件對資料進行整理并通過SPSS 21.0軟件及X-tile軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，生存率比較采用Log-rank法，其中對于連續(xù)性變量的分析，需通過X-tile軟件獲得最佳截斷值（Kaplan-Meier曲線法）后進行。將單因素分析有意義的變量引入Cox比例風險模型進行多因素分析，得出影響MTC預后的獨立因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 預后影響因素的單變量分析

研究所納入602例患者的中位隨訪時間為25個月，平均生存時間為（54.914±1.209）個月，1年生存率為96.9%，3年生存率為90.8%。對各臨床病理因素做單因素生存分析（Logrank檢驗）顯示：診斷年齡（χ2=33.232，P＜0.001）、性別（χ2=4.030，P＜0.045）、原發(fā)灶大?。é?=37.060，P＜0.001）、病灶數(shù)目（χ2=6.786，P=0.009）、臨床分期（χ2=116.467，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤（χ2=72.482，P＜0.001）、區(qū)域淋巴結(jié)（χ2=14.803，P＜0.001）、遠處轉(zhuǎn)移（χ2=94.976，P＜0.001）、手術(shù)情況（χ2=80.536，P＜0.001）及檢出淋巴結(jié)陽性數(shù)（χ2=18.700，P＜0.001）與患者生存時間有關(guān)（表1）（圖1）。而人種、原發(fā)灶部位及淋巴結(jié)清掃情況與預后無關(guān)（均P＞0.05）（表1）。經(jīng)檢驗，分析診斷年齡與生存時間關(guān)系的最佳截斷值為54歲和73歲（作為三分類變量分組）；原發(fā)灶大小的最佳截斷值為43 mm（作為二分類變量分組）；檢出陽性淋巴結(jié)數(shù)的最佳截斷值為1個（作為二分類變量分組）。

對于各臨床分期患者進行組內(nèi)比較，發(fā)現(xiàn)I、II、III期患者間的生存情況比較并無統(tǒng)計學差異（Ivs.II：P=0.107；IIvs.III：P=0.995；Ivs.III：P=0.171）。I、II期與IVA、IVB、IVC期分別比較，前者生存情況差異優(yōu)于后者（均P＜0.05）。而III期患者生存情況與IVA期近似（P=0.099），并明顯優(yōu)于IVB期（P=0.003），IVC期（P＜0.001）。IVA期患者生存情況與IVB期近似（P=0.076），而明顯優(yōu)于IVC期（P＜0.001）。根據(jù)行全切及非全切的手術(shù)方式，將進行手術(shù)治療的590例患者 分為兩組進行比較，結(jié)果顯示全切術(shù)后與非全切術(shù)后的生存情況并無差異（χ2=0.010，P=0.920）。

2.2 預后影響因素的多變量分析

將上述單變量分析有意義的變量引入Cox比例風險模型進行多變量分析（臨床分期未引入，因與TNM因素效應重疊）。結(jié)果顯示：診斷年齡（HR=2.777，95%CI=1.800～4.285，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤分期（HR=1.675，95%CI=1.289～2.176，P＜0.001）、及遠處轉(zhuǎn)移（HR=5.401，95%CI=2.720～10.725，P＜0.001）是影響MTC預后的獨立危險因素（表2）。

表1 影響MTC患者生存率因素的單變量分析Table 1 Univariate analysis of factors for survival rate of the MTC patients

圖1 不同臨床病理因素MTC患者的生存曲線圖 A：診斷年齡；B：性別；C：原發(fā)灶大小；D：病灶數(shù)目（單發(fā) or 多發(fā)）；E：臨床分期；F：原發(fā)腫瘤分期；G：區(qū)域淋巴結(jié)受累；H：遠處轉(zhuǎn)移；I：手術(shù)情況；J：檢出淋巴結(jié)陽性數(shù)Figure 1 Survival curves of MTC patients with diff erent clinicopathologic factors A: Age at diagnosis; B: Gender; C: Size of primary tumor; D: Number of lesions; E: Clinical stages; F: Primary tumor stage; G: Regional lymph node involvement; H: Distant metastasis;I: Surgical procedures; J: Number of positive lymph nodes

表2 影響MTC患者生存率因素的Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox analysis of factors for survival rate of MTC patients

3 討 論

作為相對少見的甲狀腺癌[8]，MTC早期可以發(fā)生淋巴結(jié)侵犯及器官轉(zhuǎn)移（包括肝、肺、骨、腦等），其預后較差[9-10]。近些年來國內(nèi)外報道的MTC遠期生存率差異較大，高云飛等[11]報道1、3、5年的總生存率分別是97%、95%、94%。Modigliani等[12]報道的899例5年生存率為85.7%，而部分小樣本量的研究與上述結(jié)果差異較大[6,13-14]。

上述文獻已報道MTC的預后及影響因素，但大都局限于單中心、小樣本研究。美國SEER數(shù)據(jù)庫中的病例數(shù)據(jù)具有大樣本、多中心，信息詳盡，隨訪完善等特點，利用其中病例數(shù)據(jù)，可以對某些臨床問題進行較為深入的分析。 本研究所得的MTC患者平均生存時間為（54.914±1.209）個月，1年生存率為96.9%，3年生存率為90.8%。結(jié)果與上述國外各報道結(jié)果相近，而生存情況略優(yōu)于國內(nèi)相關(guān)報道，提示我國MTC的診治可能與美國等發(fā)達國家尚有部分差距。

對于影響MTC預后的因素，目前國內(nèi)外的研究結(jié)果不盡相同。Dequanter等[15]認為TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后血清降鈣素值持續(xù)升高對MTC的預后產(chǎn)生重要影響。法國的一項研究[12]表明臨床分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及年齡是MTC預后的獨立危險因素。國內(nèi)研究[16]顯示原發(fā)灶較大、有遠處轉(zhuǎn)移、有頑固性腹瀉及有家族史的患者的生存時間明顯縮短，存活率顯著下降。

本研究結(jié)果顯示：診斷年齡、原發(fā)腫瘤分期、遠處轉(zhuǎn)移及檢出淋巴結(jié)陽性數(shù)是影響MTC預后的獨立危險因素。年齡一直都被認為是影響腫瘤預后的重要因素[17-18]。但與本研究結(jié)果不同的是，高云飛等[11,19]研究認為從病死率基線看，年齡并不影響MTC的預后。上述研究得出陰性結(jié)果的可能原因為：⑴ 對年齡進行常規(guī)分組降低了統(tǒng)計學效能，導致出現(xiàn)偏倚。根據(jù)Kaplan-Meier法探討年齡對腫瘤預后的影響，需要對年齡進行分組，然后進行高齡組和低齡組的預后比較。傳統(tǒng)方法可通過參考文獻或指南共識選取截斷值，進行常規(guī)分組，但這種方法較為主觀，且可能降低了檢驗出“差別”的機會。⑵ 樣本量較小，檢驗效能不足。上述兩項研究的樣本量分別為120例和118例。樣本量較少制約分析結(jié)果的可信程度。為解決上述問題，盡量避免偏倚，本研究納入較大的樣本量（602例），并通過X-tile軟件進行年齡的“細分”檢驗，生成曲線判斷年齡因素影響預后的最佳截斷值為54歲和73歲（作為三分類變量分組）。據(jù)此得出年齡（低危組18～53歲，中危組54～72歲，高危組≥73歲）是影響MTC預后的重要危險因素，指導臨床診療并提示進一步研究中對年齡截斷值的選擇。臨床分期和TNM具體分期與MTC的預后密切相關(guān)[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著臨床分期的增加，MTC患者的總體生存率呈逐漸降低的趨勢，但鄰近分期之間幾無差別。提示目前的分期方式基本滿足臨床的預后判斷需求，但仍需繼續(xù)改進。本研究中原發(fā)腫瘤分期和遠處轉(zhuǎn)移為影響MTC預后的獨立危險因素，而區(qū)域淋巴結(jié)受累在單因素分析中影響預后，在多因素分析中不影響預后。顯示出這兩個因素對于患者預后有著更為重要的影響。

對于MTC合理手術(shù)治療是目前首選且惟一可治愈的方法[1,22-25]。本研究對手術(shù)情況對預后的影響進行了探討，發(fā)現(xiàn)手術(shù)與否的生存率差異極大，進一步證實此觀點。對于不同手術(shù)方式進行比較，發(fā)現(xiàn)MTC全切術(shù)后與非全切術(shù)后的生存情況并無差異。這一結(jié)論一方面提示非全切術(shù)式在減少損傷的同時可能并未降低生存率，另一方面限于本研究所隨訪時間較短，生存差異可能并未完全體現(xiàn)。另外，本研究中性別、原發(fā)灶大小及病灶數(shù)目均在單因素分析中影響預后，而在多因素分析無影響。這可能與因素之間的交叉影響（原發(fā)灶大小、病灶數(shù)目與原發(fā)腫瘤有交叉）及潛在的檢驗偏倚（性別間的差異并不絕對，P值與0.05極為接近）所致。

本研究較為詳細全面地分析了不同臨床病理因素對MTC患者預后情況的影響。研究局限性在于：⑴ SEER數(shù)據(jù)庫對部分重要生化檢驗指標的情況未予以說明。降鈣素水平作為評價MTC臨床效果和預后情況的重要指標應在進一步研究中充分收集納入；⑵ 對于2010至2014年診斷的MTC病例，目前隨訪更新至2014年12月，更遠期的預后尚不能評價。對此本課題組將持續(xù)追蹤分析并更新研究。

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