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(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401320)

急性腦梗死是多發(fā)于中老年人的腦血管疾病，也稱為缺血性腦卒中。其發(fā)病機(jī)制主要為血管退化、血脂異常、血液流變學(xué)變化等多種因素影響導(dǎo)致局部腦動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成，進(jìn)而引起腦血管出現(xiàn)梗死、相應(yīng)腦組織血供下降，出現(xiàn)腦缺血、缺氧，并最終引起神經(jīng)功能障礙[1-2]。急性腦梗死占全部腦血管病變的80%左右，且致殘率、病死率較高，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者的生活[3-4]。急性期腦梗死病灶區(qū)域腦細(xì)胞因缺氧、缺血而大量死亡，從而導(dǎo)致腦動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(pulsing index,PI)升高及腦動(dòng)脈血流速度降低[5]。急性腦梗死的治療重點(diǎn)在于及時(shí)恢復(fù)缺血腦組織的供血，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。國(guó)內(nèi)外最新腦卒中二級(jí)預(yù)防指南均指出強(qiáng)化調(diào)脂的重要作用[6-7]。瑞舒伐他汀是新型的他汀類藥物，其藥理作用包括降低血漿內(nèi)總膽固醇、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化、修復(fù)內(nèi)皮功能、抗炎等[8-10]。負(fù)荷劑量指首次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定水平的劑量，即首劑加倍。本研究采用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死患者，旨在深入探討其臨床療效與對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月至2016年6月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者126例，其中男78例，女48例，年齡49～77歲，平均(61.53±5.42)歲。按照用藥方式的不同分為觀察組與對(duì)照組，各63例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。觀察組男38例，女25例，平均年齡(61.34±5.72)歲，其中合并高血壓17例、高脂血癥9例、冠心病8例、糖尿病6例；對(duì)照組男40例，女23例，平均年齡(61.61±5.49)歲，其中合并高血壓21例、高脂血癥5例、冠心病9例、糖尿病4例。2組患者的性別、年齡、慢性病史等情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選病例均符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，并經(jīng)顱腦CT、MRI等影像學(xué)檢查確診；②患者均于發(fā)病后72 h內(nèi)入院，且入院前均未接受溶栓、降纖及抗凝治療；③表現(xiàn)出意識(shí)障礙、腦梗死急驟發(fā)作、顱內(nèi)壓上升等神經(jīng)體征；④美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分超過(含)4分；⑤均簽署知情同意書；⑥頭顱CT掃描排除腦出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)變化。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①過去3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血等出血性疾病史、嚴(yán)重的頭外傷史或大型外科手術(shù)史；②近期使用肝素或延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間的藥物；③血小板計(jì)數(shù)少于100×109/L；④凝血酶原時(shí)間大于15 s或近期服用抗凝藥物；⑤治療前的基線收縮壓大于185 mmHg或舒張壓大于110 mmHg；⑥嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或腫瘤患者；⑦有他汀類藥物過敏史者。

1.2 治療方法

患者入院后均接受改善局部血液循環(huán)、降低顱內(nèi)壓、保護(hù)腦組織、抗血小板聚集等常規(guī)基礎(chǔ)治療；并給予維持水、電解質(zhì)平衡，控制血糖，調(diào)脂降壓等支持治療。與此同時(shí)，觀察組接受負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀(每片10 mg)治療，首次服用40 mg，頓服；以后服用20 mg，1次/天，連續(xù)服用3個(gè)月。對(duì)照組采用常規(guī)劑量瑞舒伐他汀(每片10 mg)，每次服用10 mg，1次/天，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3 腦血液動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

采用EMS-9型經(jīng)顱多普勒超聲儀，2 MHz脈沖探頭。在治療前及治療3個(gè)月后進(jìn)行經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查，經(jīng)顳窗檢查雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化，探測(cè)深度為45～65 mm。

1.4 觀察指標(biāo)

NIHSS神經(jīng)功能缺損評(píng)分[11]：分別在治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后分別評(píng)定NIHSS。日常生活質(zhì)量評(píng)定[12]：采用日常生活活動(dòng)(ADL)量表分別于治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后評(píng)定Barthel指數(shù)，Barthel指數(shù)分值越高結(jié)果越滿意。比較治療前及治療3個(gè)月后雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)、收縮期血流速度(Vs)與平均血流速度(Vm)。統(tǒng)計(jì)并比較患者常見不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、胃腸道出血、血尿、結(jié)膜出血等。

1.5 療效評(píng)價(jià)

治療3個(gè)月后根據(jù)NIHSS分值評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的改善情況[8]。神經(jīng)功能改善率的公式為：治療前后評(píng)分差值/治療前評(píng)分×100%。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：基本痊愈，即神經(jīng)功能改善率為91%～100%；顯著改善，即神經(jīng)功能改善率為46%～90%；進(jìn)步，即神經(jīng)功能改善率為18%～45%；無變化，即神經(jīng)功能改善率低于17%；惡化，即神經(jīng)功能分值增加超過18%；死亡。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后NIHSS評(píng)分比較

如表1所示，治療前2組患者的NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者評(píng)分均逐步下降，且較治療前明顯降低。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分差異均有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組和對(duì)照組治療1、3個(gè)月后，其評(píng)分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療1個(gè)月、3個(gè)月后，觀察組評(píng)分較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較±s,n=63,分)

2.2 治療前后Barthel評(píng)分

治療前2組患者Barthel指數(shù)的基線分值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組的Barthel指數(shù)分值均逐漸上升。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分差異有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組和對(duì)照組治療1個(gè)月、3個(gè)月后，分值均高于本組治療前，差異均有極顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而組間比較，治療1個(gè)月與3個(gè)月后，觀察組Barthel指數(shù)分值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 療效比較

觀察組治療3個(gè)月后的療效總有效率為88.89%，高于對(duì)照組的77.78%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.802，P=0.094)，見表3。

2.4 治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化

組內(nèi)比較：治療前2組患者的左、右側(cè)PI、Vs與Vm的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而治療后2組左、右側(cè)PI、Vs、Vm與本組同側(cè)治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：治療后觀察組的左、右側(cè)PI均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而左、右側(cè)Vs、Vm均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 安全性比較

觀察組死亡2例，死因?yàn)榇竺娣e腦栓和顱內(nèi)出血各1例。對(duì)照組死亡3例，死因?yàn)轱B內(nèi)出血2例，腦疝1例，2組病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P=0.648)。觀察組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐9例、胃腸道出血2例、血尿1例，對(duì)照組出現(xiàn)上述不良反應(yīng)者分別為7例、2例和0例，2組不良反應(yīng)率分別為19.05%和14.25%，2組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.51，P=0.473)。

表2 2組治療前后Barthel評(píng)分比較±s,n=63,分)

表3 2組患者的療效比較[例(%)，n=63]

表4 2組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化情況比較±s，n=63)

3 討論

急性腦梗死是最為常見的腦血管病，其發(fā)病率隨著人口老齡化的發(fā)展而逐步升高。缺血性腦卒中的基礎(chǔ)病變是動(dòng)脈粥樣硬化，患者因局部腦動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成使腦血管受阻，進(jìn)而引起腦血管血流動(dòng)力學(xué)改變，使局部腦組織因缺血而發(fā)生水腫、壞死[13]。在腦缺血發(fā)作之初的8～10 min，不可逆性壞死即在局部缺血區(qū)域中心發(fā)生，壞死區(qū)域四周會(huì)逐漸生成缺血半暗帶。這種不可逆性損傷將嚴(yán)重?fù)p害患者的神經(jīng)功能，從而出現(xiàn)言語(yǔ)不清、視覺障礙、患側(cè)肢體感覺功能、運(yùn)動(dòng)功能障礙等癥狀，具有較高的致殘率與病死率，存活病例通常也會(huì)有生活質(zhì)量與自理能力下降的問題，給患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前臨床對(duì)急性腦梗死采用積極的綜合性治療，包括盡早挽救缺血半暗帶，保護(hù)腦組織、緩解臨床癥狀、改善腦部血循環(huán)，阻斷缺血后出現(xiàn)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，盡可能恢復(fù)損傷的神經(jīng)功能，改善患者預(yù)后。急性腦梗死的治療關(guān)鍵是盡早挽救缺血半暗帶，使缺血性腦組織恢復(fù)有效的血流灌注，避免腦組織出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)性損傷。早期溶栓治療能明顯改善急性腦梗死患者的預(yù)后[14]，但由于時(shí)間窗的限制及經(jīng)濟(jì)條件制約等因素，溶栓治療還沒有得到普及，大部分患者仍靠保守治療控制病情、改善神經(jīng)功能損傷。

瑞舒伐他汀是新型他汀類藥物，作為一種選擇性3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，作用部位主要在肝，憑借使肝低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量增多，引起LDL的分解與吸收代謝加速，使肝內(nèi)極低密度脂蛋白(VLDL)合成得到抑制，從而使LDL和VLDL水平顯著下降，最終降低血漿中膽固醇、三酰甘油的濃度，并使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變得到逆轉(zhuǎn)，同時(shí)具有良好的安全性[15-16]。研究表明他汀具有強(qiáng)效降低TC(20%～40%)、LDL(18%～55%)，中效降低TG(7%～30%)和輕度升高HDL(5%～15%)的作用[17]。2006年3月公布的評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)血管內(nèi)超聲所見冠狀動(dòng)脈粥樣硬化影響研究首先證實(shí)了瑞舒伐他汀治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，該研究顯示出現(xiàn)粥樣瘤體積消退的患者比例為64%，且病變最嚴(yán)重的血管段內(nèi)粥樣斑塊體積下降了9%[18]。瑞舒伐他汀還具有改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎的作用，它通過抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促使C反應(yīng)蛋白的表達(dá)下降，從而達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的效用。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組的NIHSS評(píng)分均逐漸下降，治療前后差異顯著；治療1個(gè)月和3個(gè)月后，觀察組NHISS評(píng)分均低于對(duì)照組，提示負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀改善神經(jīng)功能缺損的效果較常規(guī)劑量組為優(yōu)。且治療后2組的Barthel指數(shù)分值均逐漸上升，觀察組治療1個(gè)月和3個(gè)月后的Barthel指數(shù)分值均高于對(duì)照組，與袁慶芳等[9]研究相似，提示觀察組對(duì)日常生活質(zhì)量有更好的改善效果。從總有效率來看，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，且2組病死率與不良反應(yīng)率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死效果顯著，安全性高。

搏動(dòng)指數(shù)可作為評(píng)價(jià)腦血管彈性的指標(biāo)，搏動(dòng)指數(shù)升高表示血管順應(yīng)性降低，血管彈性減退。從治療后的流動(dòng)力學(xué)變化來看，治療后2組的左、右側(cè)PI、Vs與Vm與治療前相比差異顯著，且治療后觀察組的雙側(cè)大腦中動(dòng)脈平均血流速度與收縮期血流速度均有上升，高于對(duì)照組，而搏動(dòng)指數(shù)明顯下降，低于對(duì)照組。這與李國(guó)前等[8]的研究結(jié)果一致。腦梗死急性期腦代謝與血流量和均下降，腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，使腦處于缺血、缺氧的狀態(tài)。瑞舒伐他汀治療后可使患者的腦部小血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能及血管彈性得到有效改善，并使遠(yuǎn)處血管床的阻力下降，從而增加血流量。腦動(dòng)脈血流速度上升提示梗死的腦血管恢復(fù)了貫通性，搏動(dòng)指數(shù)降低說明血管彈性增加，血管順應(yīng)性提高。

綜上所述，負(fù)荷劑量可通過改善血管通透性、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等機(jī)制促進(jìn)急性腦梗死患者損傷的神經(jīng)功能恢復(fù)，且具有較好的腦血流動(dòng)力學(xué)改善能力，對(duì)于改善急性腦梗死患者的預(yù)后有較好的作用，可以考慮進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 崔 維.瑞舒伐他汀鈣對(duì)腦梗死患者血脂超敏C反應(yīng)蛋白動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2015,18(9):118-119.doi:10.3969/j.issn.1673-5110.2015.09.085.

[2] 繆抱紅,沈冶軍.瑞舒伐他汀聯(lián)合甲鈷銨對(duì)腦梗塞CRP、同型半胱氨酸和血脂的調(diào)控作用[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,37(5):41-43.doi:1001-7550(2016)05-0041-03.

[3] 陶先明,胥 明,謝 勇.尿激酶超早期溶栓治療急性腦梗死40例療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(19):1938-1939.doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2011.19.025.

[4] Zharchchuk G,EI Mogy IS,Fischbein NJ,et al.Comparison of arterial spin labeling and bolus perer fusion-weightedimaging for detecting mismatch in acute stroke[J].Stroke,2012,43(7):1843-1848.

[5] 張利鋒.瑞舒伐他汀對(duì)腦梗死患者腦血流動(dòng)力學(xué)的影響研究[J].臨床合理用藥,2014,7(36):3-4.doi:10.3969/j.issn.1674-3296.2014.36.002.

[6] AHA/ASA GUIDELINE.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack[J].Stroke,2011,42(1):227-276.

[7] 中國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):258-273.

[8] 李國(guó)前,蔡俊穎,楊小霞,等.瑞舒伐他汀對(duì)腦梗死患者腦血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2011,27(8):574-576.doi:10.13699/j.cnki.1001-6821.2011.08.012.

[9] 袁慶芳,石國(guó)鋒.瑞舒伐他汀鈣對(duì)腦梗死患者動(dòng)脈粥樣硬化和腦血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(20):2178 -2180.doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2013.20.005.

[10] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì).各類腦血管病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.

[11] 張 恒,姚 力,陳振杰,等.小劑量rt-PA與尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效比較[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014,43(2):222-224.doi:10.3969/j.issn.1000-7377.2014.02.039.

[12] 黃勇華,張微微,張國(guó)魯,等.低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療早期急性腦梗死的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].北京醫(yī)學(xué),2012,34(9):834-837.

[13] 王宗紹,王亞秋.他汀類藥物對(duì)老年急性腦梗死進(jìn)展與神經(jīng)功能的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2016,25(3):515-516.doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.03.078.

[14] 李興貴,陳 亮,伉 奕,等.重組組織型纖溶酶原激活劑動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(28):3363-3365.doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2013.28.011.

[15] Tadateru T,Takafumi H,Masakazu Y,et al.Effect of rosuvastatin on coronary atheroma in stable coronary artery disease-multicenter coronary atherosclerosis study measuring effect of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects(COSMOS)[J].Circulation,2009,73:2110-2117.doi:org/10.1253/circj.CJ-09-0358.

[16] Ballantyne CM,Raichlen JS,Nicholls SJ,et al.Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative angiography:A study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden[J].Circulation,2008,117(19):2458-2466.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747.

[17] Minard LV,Corkum A,Sketris I,et al.Trends in statin use in seniors 1999 to 2013:time series analysis[J].PLoS One,2016,11(7):e0158608.

[18] Nissen SE,Nicholls SJ,Sipahi L,et al.Effect of very high-intensity stalin therapy on regression of coronary atherosclerosis:the ASTEROID trial[J].JAMA,2006,295:1556-1565.doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002.