袁秀 黃錚 洪承路 范俊

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（廣州 510515）；2深圳市人民醫(yī)院（廣東深圳 518020）

高脂血癥被認為是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）的重要危險因素，其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是致病的主要因素，不管LDL-C的基線水平如何，LDL-C每降低約1.0 mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生率降低約22%［1］。大量研究［2-4］表明，他汀可顯著降低LDL-C水平，減緩冠狀動脈斑塊形成過程，從而降低心血管事件的風(fēng)險。

根據(jù)2013年美國心臟病學(xué)會（ACC）指南，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者推薦應(yīng)用強化他汀治療降低血脂［5］。然而，大劑量他汀所帶來安全性的考慮，限制了臨床的廣泛應(yīng)用，特別是用于亞洲人群。臨床試驗表明，在使用他汀類藥物進行強化降脂治療期間，冠狀動脈疾?。–AD）的殘留風(fēng)險仍然存在，而增加的膽固醇吸收和腸道乳糜微粒合成與新生冠狀動脈病變的進展相關(guān)［6］，該發(fā)現(xiàn)表明抑制外源性膽固醇吸收和乳糜微粒合成可能是他汀治療期間二次預(yù)防CAD的治療靶點。在最近的一項研究［7］中，他汀類藥物聯(lián)合選擇性膽固醇吸收抑制劑-依折麥布，可進一步降低急性冠脈綜合征（ACS）患者的心血管事件。然而，他汀聯(lián)合依折麥布對ACS患者PCI術(shù)后有效性研究較少。因此，本研究旨在探討他汀與膽固醇抑制劑聯(lián)合治療與單獨用他汀類藥物治療對ACS患者PCI術(shù)后的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2015年10月至2016年10月期間于南方醫(yī)院心血管內(nèi)科住院，診斷ACS并接受PCI治療的患者126例，其中男101例，女25例。所有患者術(shù)前均從未應(yīng)用任何降脂藥物或＞6個月未服用降脂藥物。嚴重肝腎功能障礙（AST或ALT＞正常上限3倍，eGFR＜30 mL/min）、惡性腫瘤、嚴重自身免疫性疾病、甲狀腺功能異常、嚴重感染、家族性高膽固醇血癥、不明原因肌痛肌無力或肌酸激酶（CK）超過正常上限1.5倍的患者被排除在研究之外。

1.2 研究方法PCI術(shù)后根據(jù)患者自身情況接受ACS的標準治療，如雙聯(lián)抗血小板等。然后根據(jù)術(shù)后降脂策略分為3組，中等強度他汀治療組（A組）；依折麥布聯(lián)合中等強度他汀治療組（B組）；強化他汀治療組（C組）。根據(jù)2013年ACC/AHA指南［5］，本實驗中中等強度他汀類藥物治療定義為每日阿托伐他汀10～20 mg或瑞舒伐他汀5～10 mg；強化他汀類藥物治療定義為阿托伐他汀的給藥量為40 mg或瑞舒伐他汀20 mg；聯(lián)合治療組依折麥布用量為10 mg/d。比較術(shù)后1、6個月3組患者TC、LDL-C降低的百分比以及肌酐、肝酶、肌酶、肌肉酸痛癥狀，組間比較LDL-C的達標率。LDL-C達標的目標定義為LDL-C＜1.8 mmol/L或降低超過50%（如果預(yù)處理水平在1.8和3.5 mmol/L范圍內(nèi)）［8］。術(shù)后12個月，復(fù)查造影，觀察比較原支架再狹窄及（或）新生血管狹窄情況并記錄隨訪期間MACE事件，定義為全因死亡，再發(fā)心絞痛，非致命性心肌梗死，再次PCI或CABG和中風(fēng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理，計數(shù)資料采用百分數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；多組間比較采用方差分析；所有統(tǒng)計學(xué)分析均取P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料3組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、PCI史、吸煙史、高血壓史、糖尿病史無差異，強化他汀組患者術(shù)前中風(fēng)史高于其他兩組（P＜0.05）；強化他汀組診斷STEMI患者多于其他兩組（P＜0.05）；術(shù)后用藥3組在阿司匹林、波立維、ACEI/ARB、CCB類、β受體阻滯劑方面無差異。聯(lián)合治療組基礎(chǔ)TC及LDL-C較其他兩組高（表1）。

表1 基礎(chǔ)脂質(zhì)譜Tab.1 Basic lipid profile ±s

表1 基礎(chǔ)脂質(zhì)譜Tab.1 Basic lipid profile ±s

血脂TC TG LDL HDL VLDL A組（n=47）4.83±0.94 1.69±1.00 3.08±0.74 1.05±0.30 0.71±0.30 B組（n=38）5.89±1.47 1.8±0.94 3.92±1.05 1.07±0.24 0.89±0.44 C組（n=41）5.08±1.06 1.97±1.17 3.30±0.88 1.08±0.64 0.80±0.38 P值＜0.001＞0.05＜0.001＞0.05＞0.05

2.2 術(shù)后1、6個月隨訪情況術(shù)后1個月總體患者的TC、LDL-C水平均顯著降低。依折麥布聯(lián)合他汀治療組的血清TC降低百分比明顯高于中強度他汀藥物組（表2）。與中強度他汀類藥物組相比，依折麥布聯(lián)合他汀治療組LDL-C降低百分比較高（表2）。術(shù)后1個月中等強度他汀治療組、依折麥布聯(lián)合他汀治療組、強化他汀治療組LDL-C達標率分別為34.0%、65.8%、31.7%，聯(lián)合治療組LDLC達標率較其他兩組高（P＜0.05），而中強度他汀組與強化他汀組達標率無差異；術(shù)后6個月3組達標率分別為79.4%、91.3%、84.2%（均P＞0.05）。

表2 PCI術(shù)后1個月脂質(zhì)下降百分比Tab.2 The percentage of lipids reduction 1 month after PCI

2.3 隨訪期間肝酶、肌酐、肌酸激酶升高情況隨訪期間，強化他汀組有1例患者CK持續(xù)升高，停藥后好轉(zhuǎn)；強化他汀組有13例患者出現(xiàn)一過性肝酶升高（高于正常上限3倍），較中等強度他汀組（9例）及聯(lián)合藥物組（3例）高（P＜0.05），而中強度他汀組與聯(lián)合藥物組間無差異；強化他汀組有8例患者出現(xiàn)肌肉相關(guān)的不適，較其他兩組（中強度他汀組2例，依折麥布-他汀聯(lián)合組1例）發(fā)生率高（P＜0.05）。強化他汀組與中等強度他汀組分別有1例和2例一過性肌酐升高（高于正常上限1倍）（均P＞0.05）。

2.4 PCI術(shù)后12個月的臨床療效術(shù)后12個月，中等強度他汀治療組14例發(fā)生MACE事件（29.8%），包括4例腦血管意外、4例再次PCI、1例非致死性心梗、5例不穩(wěn)定心絞痛，強化他汀治療組有8例MACE事件（19.5%），其中7例再次PCI、1例不穩(wěn)定心絞痛，聯(lián)合治療組有2例再次PCI（5.3%）；組間比較聯(lián)合治療組MACE事件發(fā)生率較中強度他汀組以及強化他汀組低（P＜0.05），而中強度他汀組與強化他汀組心血管事件發(fā)生率無差異（P＞0.05）。復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)中等強度他汀治療組有2例支架內(nèi)再狹窄和12例新生血管狹窄（25.5%）；強化他汀組分別有2例支架內(nèi)再狹窄和7例新生血管狹窄（17.1%）；聯(lián)合治療組有2例支架內(nèi)再狹窄及2例新狹窄病變（5.3%），3組間支架內(nèi)再狹窄差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合治療組新生血管狹窄發(fā)生率較中強度他汀組以及強化他汀組低（P＜0.05），而中強度他汀組與強化他汀組新生血管狹窄發(fā)生率無差異（P＞0.05）。

3 討論

經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)（PCI）是目前ACS患者一種重要的治療手段，然而PCI術(shù)后存在的支架內(nèi)再狹窄（ISR）以及新生血管狹窄等問題，導(dǎo)致患者再發(fā)心梗以及再次PCI發(fā)生率較高，不僅影響患者生存質(zhì)量，也加重經(jīng)濟負擔(dān)。研究［9］表明：PCI術(shù)后總膽固醇（TC）未下降、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）未達標是后期ISR發(fā)生的高危因素。

2016年ESC/EAS血脂異常指南建議所有無禁忌證的ACS患者應(yīng)盡快開始或繼續(xù)使用高強度他汀類藥物，而不考慮初始LDL-C水平（I類推薦）［8］；然而，中國指南推薦中等強度他汀類藥物作為血脂異常的一般治療方案［10］。對于不能達到LDL-C目標的患者，依折麥布聯(lián)合低/中強度他汀類藥物可能是更好的替代選擇［10］。在本研究中，筆者證實，依折麥布他汀類藥物聯(lián)合治療可以有效降低LDL-C水平，甚至，依折麥布-他汀聯(lián)合治療的降脂療效強于強化他汀類藥物治療組，這與以前的研究發(fā)現(xiàn)患者急性心肌梗死后使用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療和強化他汀類藥物治療LDL-C降低程度相同所得結(jié)果有所不同［4］，但與國內(nèi)研究［11］一致。

本研究中筆者還發(fā)現(xiàn)，依折麥布-他汀治療組和強化他汀治療組的TC、LDL-C基線水平均高于中等強度他汀治療組；基線脂質(zhì)差異可以指導(dǎo)醫(yī)師決定3組患者不同的降脂策略。在本研究中，PCI術(shù)后1個月，依折麥布-他汀類藥物聯(lián)合組患者達到目標LDL-C的比例較中強度他汀藥物組以及強化他汀組高，這與其他國外已發(fā)表的研究相似［12］，但術(shù)后6個月，3組間 LDL-C達標率無差異，可能歸因于本實驗術(shù)后6個月一部分患者脂質(zhì)隨訪資料的缺失。

他汀類藥物可降低ASCVD患者的MACE事件風(fēng)險［13］，與標準劑量他汀類藥物治療相比，高強度他汀類藥物治療可能更有效［14］。然而，許多研究［10］表明，強化他汀治療可能增加副作用或不良事件的發(fā)生率，特別是亞洲人群。增加他汀類藥物劑量或聯(lián)合另一種降脂藥物的方案對于對標準他汀類藥物治療無反應(yīng)的患者可能是有效的。本研究發(fā)現(xiàn)，他汀聯(lián)合依折麥布組PCI術(shù)后1年內(nèi)MACE事件發(fā)生率較中等強度他汀組和強化他汀組低。

約20%接受PCI成功并予標準藥物治療的ACS患者在3年內(nèi)發(fā)展成急性心血管事件，大多歸因于原發(fā)支架內(nèi)再狹窄以及新進展的非致死性病變［15］。支架植入后6～12周內(nèi)支架再狹窄明顯，超過1年，大多數(shù)支架置入事件與支架置入病變以外的血管段疾病進展有關(guān)［16］；在本研究中，中等強度他汀治療組新生血管狹窄發(fā)生率較聯(lián)合藥物治療組及強化他汀組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率3組間相比無差異。

隨訪期間，強化他汀組有13例患者出現(xiàn)一過性肝酶升高，較中等強度他汀組（9例）及聯(lián)合藥物組（3例）高（均P＜0.05）；另外，強化他汀組還有1例患者CK持續(xù)升高，停藥后好轉(zhuǎn)；8例患者在強化他汀類藥物組中有肌肉相關(guān)的不適，較其他兩組（中強度他汀類藥物組2例、依折麥布-他汀類藥物組1例）發(fā)生率高；表明強化他汀治療可能導(dǎo)致副作用的發(fā)生率增加，這也被ARMITAGE等［17］證實。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布聯(lián)合他汀治療對降低LDL-C水平比單用他汀類藥物治療更有效，且副作用少。結(jié)果表明，他汀-依折麥布聯(lián)合治療可作為亞洲ACS患者PCI術(shù)后二級預(yù)防的治療方案。

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