張惠娟,韓寶生,樊桂玲,周巧蘭,金 曄,李 娟,耿 女

薄型子宮內膜是指子宮內膜厚度低于可實現妊娠的最低厚度，即在人絨毛膜促性腺激素(HCG)或黃體生成素(LH)峰日內膜厚度<8 mm者[1]。該類患者在行凍融胚胎移植前需常規(guī)給予人工周期法干預以進行內膜準備。戊酸雌二醇是最常用藥物之一，但其在子宮內膜狀態(tài)改善方面效果欠佳[2]。近年來，以雌二醇或雌二醇地屈孕酮為代表的雌孕激素序貫復合制劑逐漸成為激素補充干預的主要藥物，該藥又稱為 (Femoston，芬嗎通)，由17β-雌二醇(2 mg)(紅片)和17β-雌二醇 (2 mg)與地屈孕酮(10 mg)復方制劑(黃片)組成，主要活性成分雌二醇片為微粒化雌二醇，與人體內源性雌二醇相同，在子宮內膜準備方面效果優(yōu)于戊酸雌二醇，但口服給藥時，因用藥劑量較大，可能增加患遠期乳腺癌和子宮內膜癌的風險[3]。史紅珍等[4]報道，陰道給藥具有起效迅速、有效血藥濃度維持時間更長等優(yōu)勢，但能否使患者獲得更佳臨床收益尚缺乏相關資料證實。本研究以唐山市婦幼保健院2015年3月—2017年3月收治行胚胎移植薄型子宮內膜160例作為研究對象，觀察雌二醇/雌二醇地屈孕酮不同給藥方案對子宮內膜厚度及妊娠結局的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本組160例，按治療方法分為對照組和觀察組，每組80例。對照組年齡(32.14±4.30)歲;不孕時間(4.39±1.02)年;體重指數(BMI)為(22.74±1.27)kg/m2;基礎促卵泡生成激素(FSH)為(6.61±1.34)U/L，基礎促黃體生成素(LH)為(5.83±0.94)U/L，基礎雌二醇為(41.06±7.61)pmol/L。觀察組年齡(32.30±4.35)歲；不孕時間(4.46±1.05)年；BMI為(22.90±1.31)kg/m2，FSH為(6.56±1.31)U/L，LH為(5.90±0.97)U/L，基礎雌二醇為(41.40±7.67)pmol/L。兩組年齡、BMI、不孕時間、基礎FSH、基礎LH、基礎雌二醇比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標準

1.2.1納入標準：①促排周期HCG日或自然周期尿LH峰日子宮內膜厚度<8 mm；②因輸卵管盆腔或配偶因素不孕；③年齡24～40歲；④子宮形態(tài)正常；⑤方案經醫(yī)院倫理委員會批準，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2排除標準：①子宮肌瘤或腺肌癥；②乳腺增生嚴重；③宮腔回聲異常；④卵巢囊腫；⑤基礎內分泌異常；⑥惡性腫瘤；⑦精神系統(tǒng)疾??；⑧心腦肝腎功能障礙；⑨臨床資料不全者。

1.3治療方法 對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮(荷蘭 Abbott Healthcare Products B.V.，注冊證號H20110208，其中雌二醇片含雌二醇2 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg)單純口服治療，即月經第2天給予雌二醇片口服，2 mg/次，2/d；雌二醇用藥5 d后監(jiān)測子宮內膜厚度，酌情增加劑量最大至8 mg/d；待子宮內膜厚度≥8 mm，用藥12～16 d后行子宮內膜轉化；觀察組在對照組基礎上加用陰道放置方案治療，即月經干凈當日加用雌二醇陰道放置2 mg，用藥7 d后監(jiān)測子宮內膜厚度，酌情增加陰道用藥劑量最大至4 mg，待子宮內膜厚度≥8 mm，用藥12～16 d行子宮內膜轉化。兩組均于轉化后第4天行凍融囊胚移植。

1.4觀察指標及方法

1.4.1子宮內膜厚度、子宮內膜容積及子宮內膜下血流類型：采用西門子公司生產S2000型彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測。以子宮體正中矢狀面子宮內膜強回聲與聲暈交界區(qū)間最大距離計為子宮內膜厚度；以三維超聲檢測軟件進行子宮內膜容積計算；依據文獻[4]將子宮內膜下血流類型分為Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型，其中Ⅲ型判定標準為血管位于內膜低回聲區(qū)。

1.4.2用藥劑量：記錄兩組患者的累積用藥劑量并計算平均值。

1.4.3雌二醇水平：采用酶聯免疫法轉檢測化日單個卵子內雌二醇水平(試劑盒由北京中杉金橋生物技術有限公司提供)。

1.4.4胚胎情況：記錄胚胎移植例數、優(yōu)質胚胎例數和胚胎種植例數，計算平均值和百分比；其中取卵后72 h胚胎屬Ⅱ/6以上胚胎判定為優(yōu)質胚胎[4]。

1.4.5妊娠情況：記錄兩組生化妊娠例數和臨床妊娠例數，計算百分比；以移植后14 d檢測血β-HCG陽性判定為生化妊娠；以移植4～5周B超提示宮內妊娠囊判定為臨床妊娠[4]。

1.4.6不良反應：觀察治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1子宮內膜厚度、容積及血流類型 觀察組治療后子宮內膜厚度、子宮內膜容積及子宮內膜下血流類型均優(yōu)于治療前和對照組(P<0.05)。見表1。

2.2用藥劑量和轉化日雌二醇水平 觀察組用藥劑量低于對照組，轉化日雌二醇水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者治療前后子宮內膜厚度、容積及血流類型比較

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服，觀察組在對照組基礎上加用陰道放置方案；與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表2 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者用藥劑量和轉化日單個卵子內雌二醇水平比較

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮，觀察組在對照組基礎上加用陰道放置方案；與對照組比較，aP<0.05

2.3胚胎移植效果 觀察組胚胎移植數、優(yōu)質胚胎率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組胚胎種植率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者胚胎移植效果比較

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮，觀察組在對照組基礎上加用陰道放置方案；與對照組比較，aP<0.05

2.4妊娠結局 觀察組生化妊娠率和臨床妊娠率均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者妊娠結局比較[例(%)]

注：對照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮，觀察組在對照組基礎上加用陰道放置方案；與對照組比較，aP<0.05

2.5不良反應 兩組治療過程中均無明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

輔助生殖技術近年胚胎總體種植率<30%,導致胚胎種植失敗的原因，除與胚胎自身和子宮內膜因素有關外，還受年齡、內分泌激素水平等影響，其中子宮內膜容受性是最為關鍵制約因素之一[5]。目前臨床評價子宮內膜容受性的主要指標包括子宮內膜厚度、子宮內膜類型、子宮內膜下血流、胞飲突及外周血雌孕激素等，其中子宮內膜厚度檢查以其操作簡便、無創(chuàng)及可重復性等多種優(yōu)勢成為最為常用評價之一[6]。國外學者研究證實，子宮內膜厚度最少應>7 mm方可獲得最佳妊娠效果，而子宮內膜厚度<6 mm者行胚胎移植妊娠率<1%[7]；薄型子宮內膜厚度即指可獲得妊娠最低子宮內膜厚度，但對于其定義尚未統(tǒng)一，本文采用子宮內膜厚度≤8 mm這一標準進行研究。

大部分學者認為雌激素水平異常、多囊卵巢綜合征、子宮內膜創(chuàng)傷、供血不足及生長不良在薄型子宮內膜病情發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[8]，而臨床針對以上可能機制采用包括激素補充、子宮內膜微創(chuàng)術、抗凝藥物、促性腺激素釋放激素激動劑及細胞集落刺激因子在內的多種措施以增加子宮內膜厚度，其中激素補充療法應用最為廣泛[9]。本研究結果顯示，觀察組治療后子宮內膜厚度、子宮內膜容積及子宮內膜下血流類型均優(yōu)于對照組及治療前，用藥劑量低于對照組，轉化日雌二醇水平高于對照組。提示證實雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服+陰道聯合給藥方案有助于促進子宮內膜厚度增加，改善子宮內膜容受性及減少藥物用量。筆者認為這一優(yōu)勢與藥物經陰道應用可避免肝臟首過效應，從而增加子宮局部藥物濃度有關。已有研究顯示[10-11]，雌激素水平與子宮內膜上皮細胞增殖速度、血管內皮生長因子表達及內膜血流速率呈明顯正相關。

子宮內膜較薄患者在行凍融胚胎移植技術前應用給予雌激素應用以實現人工周期內膜準備，保證子宮內膜厚度達到胚胎移植最低要求；同時藥物應用也有助于臨床醫(yī)生更好掌握胚胎移植時機[12]。戊酸雌二醇是較為常用藥物雌激素制劑之一，其經陰道給藥基本無治療效果，故僅能通過口服用藥；而口服后肝臟可將超過90%雌二醇代謝為雌酮，導致生物利用度明顯下降，且易加重肝臟負擔，無法滿足臨床需要[13-14]。雌二醇/雌二醇地屈孕酮屬于雌孕激素周期序貫制劑，主要活性成分為17β-雌二醇和地屈孕酮，近年來在國內外被逐漸作為子宮內膜準備輔助用藥，在促進子宮內膜生長和提高子宮內膜容受性方面效果確切[15]；其中雌二醇片中所含成分為微?；贫蓟钚耘c戊酸雌二醇接近，且經陰道吸收效果更佳，無需肝臟代謝即可與雌激素受體結合[16]；而陰道用藥較口服用藥可更快速有效增加子宮藥物濃度，避免全身用藥可能誘發(fā)乳房脹痛、內分泌紊亂及肝功能損傷等潛在不良反應[17]。本研究結果顯示，觀察組胚胎移植數、優(yōu)質胚胎率、胚胎種植率、生化妊娠率及臨床妊娠率均高于對照組，提示行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者陰道加用雌二醇/雌二醇地屈孕酮在提高胚胎種植效果和改善妊娠結局方面具有優(yōu)勢，這可能與子宮內膜容受性獲得更佳改善效果有關。

綜上所述，雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服+陰道放置方案用于行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者可有效增加子宮內膜厚度，改善內膜容受性，減少藥物用量，并有助于改善遠期妊娠結局，效果優(yōu)于單純口服方案。

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