區(qū)島良，李文霞，李 珍，江 強(qiáng)

糖尿病(DM)是一組以慢性血糖升高為主要特征的代謝性疾??；2型糖尿病(T2DM)占DM患者總數(shù)的90%～95%。長(zhǎng)期的高血糖會(huì)導(dǎo)致多個(gè)靶器官的慢性損害和功能障礙。其中，血管病變是常見的T2DM并發(fā)癥之一。動(dòng)脈粥樣硬化是T2DM血管病變的病理基礎(chǔ)[1]。研究表明，多種血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)與T2DM動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2-3]。胰島素強(qiáng)化治療可以積極控制高血糖，改善預(yù)后及延長(zhǎng)生存期。西格列汀是《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2010年版)中推薦的二線口服降糖藥物[4]，該藥還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善高血糖所致血管病變的作用[5]。本研究采用西格列汀聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療T2DM，并觀察其對(duì)血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)和C1q/TNF相關(guān)蛋白3(CTRP3)等血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)表達(dá)的影響，以期為T2DM和血管病變的干預(yù)治療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2017年5月海南省儋州市人民醫(yī)院收治的T2DM 84例。按用藥方法分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。均符合1999年WHO有關(guān)T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型DM；合并肝腎功能不全；合并自身免疫性疾病；合并惡性腫瘤；出凝血功能障礙等。治療前，收集并測(cè)量?jī)山M身高、體重、腰圍、臀圍等，計(jì)算體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)及腰臀圍比(WHR)。對(duì)照組男23例，女19例；平均年齡(53.1±8.5)歲；平均BMI(30.23±2.85)；平均WHR(1.12±0.10)。觀察組男25例，女17例；平均年齡(51.7±7.8)歲；平均BMI(30.16±2.82)；平均WHR(1.14±0.12)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者及其家屬均需簽署治療知情同意書。

1.2治療方法 入院后，兩組均予以糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，胰島素泵(美敦力712胰島素泵，美國(guó)美敦力公司；諾和銳，丹麥諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100037)強(qiáng)化治療積極控制血糖，初始劑量為0.5 U/(kg·d)，根據(jù)血糖控制水平調(diào)整胰島素用量。出院后對(duì)照組給予諾和銳30早晚餐前皮下注射控制血糖。觀察組在此基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片(美國(guó)默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090834)100 mg晨起口服，1/d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血糖血脂代謝指標(biāo)：分別于治療前及治療3個(gè)月后，空腹采集兩組靜脈血，測(cè)定空腹血糖(FPG)，空腹胰島素(FINS)，計(jì)算胰島素抵抗和敏感指數(shù)：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5[7-8]，定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)法測(cè)定胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(log FPG+log FINS)[8]，餐后2 h血糖(2 h PBG)，糖化血紅蛋白(HbA1c)，總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.2血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)：分別于治療前及治療3個(gè)月后，予以酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)兩組血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)和C1q/TNF相關(guān)蛋白3(CTRP3)水平，試劑盒均購(gòu)置于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。具體操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分：分別于治療前及治療3個(gè)月后行雙下肢動(dòng)脈彩超檢查。測(cè)定髂總動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛前動(dòng)脈、腓動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈和足背動(dòng)脈。髂總動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈及腘動(dòng)脈每條動(dòng)脈狹窄50%～75%各記1分，>75%記2分，完全閉塞記3分。脛前動(dòng)脈、腓動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈及足背動(dòng)脈每條動(dòng)脈狹窄>50%各記1分，完全閉塞記2分。如同一血管彌漫性狹窄以最嚴(yán)重處為積分標(biāo)準(zhǔn)[9]。

2 結(jié)果

2.1血糖代謝指標(biāo)比較 兩組治療前各血糖代謝指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后兩組FPG、2 h PBG、HbA1c和HOMA-IR均較治療前下降；且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。FINS和ISI均較治療前升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組。見表1。

2.2血脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組各血脂代謝指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組TC、TG和LDL-C均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；HDL-C均較治療前升高且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組2型糖尿病治療前后血糖代謝指標(biāo)比較

注：對(duì)照組采用胰島素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

表2 兩組2型糖尿病治療前后血脂代謝指標(biāo)比較

注：對(duì)照組采用胰島素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

2.3血漿VEGF、TGF-β1、CTRP3水平比較 治療前，兩組血漿VEGF、TGF-β1和CTRP3水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組血漿VEGF和TGF-β1水平均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，CTRP3水平較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病治療前后血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、T轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和C1q/TNF相關(guān)蛋白3水平比較

注：對(duì)照組采用胰島素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

2.4下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分比較 治療前，兩組平均下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組平均下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組2型糖尿病治療前后下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分比較分)

注：對(duì)照組采用胰島素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片；與本組治療前比較，aP<0.05

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，DM人數(shù)逐漸上升，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂谐^(guò)5.52億的DM患者[10]。該病致殘致死的主要原因是如血管病變等慢性并發(fā)癥[11]。因此，積極控制血糖，延緩DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期是T2DM治療的目標(biāo)。

西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，抑制胰高血糖素的分泌，以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素釋放，延緩胃排空，減少食物攝入，達(dá)到降低血糖及保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[4]。本研究結(jié)果顯示，西格列汀聯(lián)合胰島素治療T2DM，可以明顯改善血糖、血脂等代謝指標(biāo)。

T2DM血管病變主要病理是血管內(nèi)膜損傷，激活多種炎癥因子及細(xì)胞黏附分子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[12]。VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高度特異性的絲裂原，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖、遷移，充當(dāng)趨化因子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞等聚集于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部，從而促進(jìn)斑塊的進(jìn)展[13]。TGF-β1與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，在動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、血管壁脂質(zhì)聚集、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管平滑肌遷移和細(xì)胞外基質(zhì)沉積等中發(fā)揮著重要作用[14]。尹家琛[15]研究顯示，腦梗死患者腦梗死面積及斑塊穩(wěn)定性與血清TGF-β1水平升高密切相關(guān)。CTRP3是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，可以直接參與糖代謝，減輕炎癥反應(yīng)，抗動(dòng)脈粥樣硬化等。王丹等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3在T2DM動(dòng)脈粥樣硬化中充當(dāng)調(diào)節(jié)因子，延緩血管病變的發(fā)生、發(fā)展。

西格列汀具有改善血糖血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，改善血管病變的作用[5]。本研究結(jié)果顯示，西格列汀聯(lián)合胰島素治療T2DM，可以降低血漿VEGF和TGF-β1水平，升高CTRP3水平，降低下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分。作用機(jī)制與激活環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶信號(hào)通路以及抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致黏附分子表達(dá)減少相關(guān)[17]。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療T2DM，在改善血糖、血脂等代謝指標(biāo)的同時(shí)，還對(duì)T2DM血漿VEGF、TGF-β1和CTRP3等血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，改善T2DM血管病變。

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