王 婧，劉 博

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，早期多無特異性癥狀，70%～80%的患者確診時(shí)已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)。目前臨床對(duì)無法手術(shù)切除的卵巢癌常規(guī)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+輔助化療方案；但流行病學(xué)報(bào)道，隨訪3年復(fù)發(fā)率為50%～65%，5年復(fù)發(fā)率為60%～70%[1-2]。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌，以鉑類+紫杉醇的聯(lián)合化療方案應(yīng)用最廣泛[3]。Rettenmaier等[4]報(bào)道，腹腔灌注化療用于盆腹腔惡性腫瘤可提高病灶周圍化療藥物濃度，且較靜脈全身給藥更有助于降低毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但復(fù)發(fā)性卵巢癌采用鉑類藥物腹腔灌注能否使獲得更佳的臨床療效，缺乏相關(guān)對(duì)照研究證實(shí)。本研究對(duì)100例老年復(fù)發(fā)性卵巢癌，分別在多西他賽給藥基礎(chǔ)上加用奧沙利鉑靜脈滴注與腹腔灌注輔助治療，旨在探討其對(duì)該類患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2012年3月—2014年3月收治老年復(fù)發(fā)性卵巢癌100例，按治療方法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例；對(duì)照組年齡65～77(68.42±5.90)歲；FIGO分期[5]：Ⅱ期26例，Ⅲ期20例，Ⅳ期4例；病理類型：黏液囊腺癌12例，漿液囊腺癌15例，子宮內(nèi)膜樣腺癌23例；觀察組年齡66～79(68.27±5.86)歲；FIGO分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期21例，Ⅳ期6例；病理類型：黏液囊腺癌10例，漿液囊腺癌16例，子宮內(nèi)膜樣腺癌24例。兩組年齡、分期、病理類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或手術(shù)病理活檢確診卵巢癌，且屬鉑類敏感性復(fù)發(fā)；②年齡≥65歲；③卡洛夫斯基(Karnofsky)評(píng)分[6]≥60分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑤方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前4周行放化療治療；②其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③研究所用化療藥物過敏；④心腦肝腎功能障礙；⑤血液系統(tǒng)疾?。虎廾庖呦到y(tǒng)疾?。虎吲R床資料不全。

1.2治療方法 兩組均給予多西他賽(深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060127)靜脈滴注，80 mg/m2，d1；在此基礎(chǔ)上對(duì)照組加用奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103049)靜脈滴注，120 mg/m2，d2；觀察組加用奧沙利鉑腹腔灌注，120 mg/m2，d2；中心靜脈導(dǎo)管行腹腔穿刺，積液引流干凈后，行腹腔灌注，腹腔灌注液組成為奧沙利鉑+2 L生理鹽水注射液經(jīng)循環(huán)熱灌注治療機(jī)加熱，液體加熱至43℃，一次性自引流管內(nèi)注入腹腔，同時(shí)加注10 mg地塞米松磷酸鈉預(yù)防粘連、20 ml鹽酸利多卡因注射液鎮(zhèn)痛，夾緊引流管，每30 min變換體位1次，連續(xù)變換8 h，共2 d。兩組均4周為一療程，共3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)及方法 ①隨訪3年，記錄兩組1、2、3年生存情況；總生存時(shí)間判定標(biāo)準(zhǔn)為化療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或死亡[5]；②分別于治療前和3個(gè)療程結(jié)束后采用Karnofsky評(píng)分進(jìn)行日常生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，分值0～100分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳[6]；③3個(gè)療程結(jié)束后依據(jù)WHO制定抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE V3.0)[7]進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷、脫發(fā)及周圍神經(jīng)毒性。

1.4臨床療效評(píng)價(jià) 3個(gè)療程結(jié)束后依據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)：①完全緩解(CR)：病灶完全消失，維持時(shí)間超過4周；②部分緩解(PR)：病灶體積縮小超過基線水平50%，維持時(shí)間超過4周，且未見新發(fā)病灶；③病情穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小不足基線水平50%或增大不足基線水平25%，且未見新發(fā)病灶；④疾病進(jìn)展(PD)：病灶體積增大超過基線水平25%，或可見新發(fā)病灶?？陀^緩解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。

2 結(jié)果

2.1兩組療效比較 觀察組客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組老年復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床療效比較

注：對(duì)照組采用多西他賽+奧沙利鉑靜脈滴注；觀察組采用多西他賽+奧沙利鉑腹腔灌注；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2兩組隨訪生存率比較 觀察組隨訪術(shù)后1、2、3年生存率均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組Karnofsky評(píng)分比較 兩組治療前Karnofsky評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組Karnofsky評(píng)分高于治療前和對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組惡心、嘔吐、腎功能損傷、脫發(fā)及周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組骨髓抑制和肝功能損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組老年復(fù)發(fā)性卵巢癌隨訪生存率比較

注：對(duì)照組采用多西他賽+奧沙利鉑靜脈滴注；觀察組采用多西他賽+奧沙利鉑腹腔灌注；與對(duì)照組比較，aP<0.05

表3 兩組老年復(fù)發(fā)性卵巢癌治療前后Karnofsky評(píng)分比較分)

注：對(duì)照組采用多西他賽+奧沙利鉑靜脈滴注；觀察組采用多西他賽+奧沙利鉑腹腔灌注；與對(duì)照組比較，aP<0.05；與治療前比較，cP<0.05

表4 卵巢癌兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

注：對(duì)照組采用多西他賽+奧沙利鉑靜脈滴注；觀察組采用多西他賽+奧沙利鉑腹腔灌注；與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

復(fù)發(fā)性卵巢癌是指卵巢癌患者經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+輔助化療后達(dá)CR狀態(tài)，但在停藥 6個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前推薦鉑類+紫杉醇類藥物作為上皮性卵巢癌臨床治療首選方案，但對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌化療方案并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[9]；流行病學(xué)報(bào)道，停藥超過6個(gè)月復(fù)發(fā)卵巢癌患者中鉑類藥物敏感比例為70%～90%，故鉑類藥物仍然是該類患者化療方案的主要組成部分[10]。多西他賽是一類紫杉類抗腫瘤藥物，其主要作用機(jī)制為影響微管解聚、加快微管蛋白聚合及增加非功能性微管束形成量；藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，多西他賽溶解性和生物利用度均較紫杉醇顯著提高[11-13]。奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14-16]，其可高效結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA形成復(fù)合體，能對(duì)遺傳物質(zhì)復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生阻斷效應(yīng)，影響后續(xù)復(fù)制增殖。Schmoll等[17]認(rèn)為，卵巢癌腫瘤細(xì)胞增殖倍增時(shí)間較短，且具有較高增值比率，故細(xì)胞周期性抗腫瘤藥物應(yīng)用療效更佳，而將鉑類藥物直接灌注進(jìn)入腹腔能夠顯著清除患者腹腔內(nèi)可能殘留或播散的腫瘤細(xì)胞；Jayson等[18]認(rèn)為局部化療藥物濃度增加能增強(qiáng)病變區(qū)域抗腫瘤作用，還可作用于周圍淋巴結(jié)和肝臟，降低遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。

本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率和隨訪3年生存率均顯著高于對(duì)照組，與劉恩令等[19]報(bào)道一致，提示奧沙利鉑腹腔灌注輔助用于老年復(fù)發(fā)性卵巢癌有助于提高臨床病灶消除效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間；觀察組治療后Karnofsky評(píng)分顯著高于對(duì)照組及治療前；與Vargas 等[20]結(jié)果一致，表明奧沙利鉑腹腔灌注可提高老年復(fù)發(fā)性卵巢癌患者生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。文獻(xiàn)報(bào)道，腹腔灌注化療較全身靜脈給藥化療不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯下降，可提高患者治療耐受性和依從性，改善近遠(yuǎn)期療效[21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組骨髓抑制和肝功能損傷發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。提示腹腔灌注較靜脈滴注不良反應(yīng)低，化療安全性相對(duì)較高。同時(shí)筆者認(rèn)為入選樣本量少、個(gè)體差異較大可能是導(dǎo)致兩組間腎功能損傷、惡心嘔吐、脫發(fā)及周圍神經(jīng)毒性發(fā)生無差異重要原因，有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

綜上所述，奧沙利鉑腹腔灌注方案輔助治療老年復(fù)發(fā)性卵巢癌可控制疾病進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期生存率，改善生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)發(fā)生率低，優(yōu)于奧沙利鉑靜脈滴注，值得臨床推廣。

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