陳星，高文飛

1.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨傷科，河南 鄭州 450000

2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，河南 鄭州 450000

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是臨床常見的導(dǎo)致老年人關(guān)節(jié)發(fā)生疼痛與殘疾的疾病。隨著老齡化程度的不斷升高，患者的人數(shù)呈逐年增加的趨勢(shì)。KOA所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙和關(guān)節(jié)疼痛對(duì)老年人的工作和生活造成了嚴(yán)重影響，給社會(huì)與患者家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。目前KOA并沒有相關(guān)的特效藥，臨床上一般使用環(huán)氧化酶抑制劑和非甾體抗炎藥等方法治療，可以緩解患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀，鎮(zhèn)痛抗炎的效果較好，但對(duì)毒副作用大，且遠(yuǎn)期療效不理想。筆者臨床中應(yīng)用陽和湯聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA，療效滿意，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月在河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受治療的103例KOA患者，隨機(jī)分為對(duì)照組52例和觀察組51例。對(duì)照組男22例，女29例；平均年齡(60.7±9.1)歲；平均病程(4.0±2.7)年。觀察組男20例，女32例；平均年齡(61.2±8.4)歲；平均病程(3.8±3.1)年。2組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《骨關(guān)節(jié)診治指南》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定：①膝關(guān)節(jié)在最近1月內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)的疼痛；②晨僵時(shí)間小于30 min；③膝蓋進(jìn)行伸屈時(shí)有骨摩擦的聲音；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1 900個(gè)/mL，關(guān)節(jié)液黏稠且清亮；⑤X線顯示患者膝關(guān)節(jié)的間隙變得狹窄，軟骨下骨質(zhì)發(fā)生囊性病變或者硬化，膝關(guān)節(jié)周邊有骨贅。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅳ期：膝關(guān)節(jié)間隙狹窄比較顯著，關(guān)節(jié)畸形或者肥大比較明顯，周邊產(chǎn)生大量骨贅；Ⅲ期：膝關(guān)節(jié)間隙狹窄程度中度，軟骨下骨質(zhì)發(fā)生稍微硬化，且范圍很小，周邊有中等數(shù)量的骨贅產(chǎn)生；Ⅱ期：膝關(guān)節(jié)間隙變窄可疑，周邊有明顯骨贅產(chǎn)生；Ⅰ期：膝關(guān)節(jié)間隙正常，周邊有微量的骨贅產(chǎn)生。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定為肝腎不足、筋脈瘀滯證。主癥：關(guān)節(jié)疼痛、脛軟膝酸；次癥：活動(dòng)不利，動(dòng)作牽強(qiáng)，舌質(zhì)偏紅，苔薄或者薄白，脈弦或者滑。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) X線分期屬于Ⅰ～Ⅲ期；年齡45～76歲；符合診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①處于哺乳期或者妊娠期；②X線的分期屬于Ⅳ期；③過敏體質(zhì)或者對(duì)本研究藥物過敏；④最近2周內(nèi)服用過非激素類的鎮(zhèn)痛藥品或者激素類的藥品；⑤精神疾病，嚴(yán)重的內(nèi)臟疾病，或者并發(fā)有對(duì)膝關(guān)節(jié)能產(chǎn)生影響的疾病，如牛皮癬、急性創(chuàng)傷、活動(dòng)型潰瘍、代謝性骨病等。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入玻璃酸鈉(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960136)，每周1次，每次3 mL。

2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服陽和湯(來自王洪緒《外科證治全生集》[4])。處方：肉桂、白芥子、麻黃各10 g，甘草、姜炭各15 g，熟地黃30 g，鹿角膠20 g。依據(jù)患者的臨床癥狀隨癥進(jìn)行加減：患者腰膝顯著疼痛，腎虛精虧者加酸棗仁、杜仲、枸杞子各20 g，桑寄生15 g；陰寒出現(xiàn)劇烈疼痛加延胡索、制附子各15 g，細(xì)辛5 g；膝關(guān)節(jié)顯著腫脹者加懷牛膝10 g，蒼術(shù)15 g，薏苡仁、木瓜各20 g。每天1劑，早晚各服用1次。

2組均連續(xù)治療5周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①2組臨床療效；②癥狀評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]制定。疼痛：疼痛難以忍受，要求藥物止痛為4分；明顯疼痛，尚能忍受為3分；輕微疼痛為2分；壓痛：有2處及以上明顯壓痛為5分，有1處明顯壓痛為4分，有1處或者多處輕微壓痛為3分；關(guān)節(jié)活動(dòng)受限程度：受限30°以上為5分，受限15°～30°為4分，受限低于15°為3分；腫脹：指壓凹陷明顯、嚴(yán)重腫脹為4分，關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)腫脹明顯為3分，無明顯腫脹為2分。③治療前后血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6、IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP-13)、MMP-12、MMP-9含量?？崭共杉o脈血，用免疫濁度法檢測(cè)hs-CRP含量；用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TNF-α、IL-6、IL-1β、MMP-13、MMP-12和MMP-9含量。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料使用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。痊愈：疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)功能活動(dòng)恢復(fù)正常，X線顯示正常；顯效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹明顯減輕，關(guān)節(jié)功能活動(dòng)基本正常，X線顯示明顯好轉(zhuǎn)；有效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹減輕，關(guān)節(jié)功能活動(dòng)部分恢復(fù)，X線顯示好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀及關(guān)節(jié)功能較治療前未改善，X線無改變。

4.2 2組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率為94.12%，對(duì)照組為80.77%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4.3 2組癥狀積分比較 見表2。治療后，2組癥狀積分均較治療前下降(P＜0.05)，觀察組癥狀積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4.4 2組血清T NF-α、h s-C R P、IL-6和IL-1β含量比較 見表3。治療后，對(duì)照組血清hs-CRP和IL-1β含量均較治療前下降(P＜0.05)；觀察組血清TNF-α、hs-CRP、IL-6和IL-1β含量較治療前和對(duì)照組均有明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。

表2 2組癥狀積分比較(±s) 分

表2 2組癥狀積分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別觀察組對(duì)照組n 51 52治療前12.38±1.94 12.42±1.96治療后6.05±0.73①②9.18±0.69①

表3 2組血清T N F-α、h s-C R P、IL-6和IL-1 β含量比較(±s)

表3 2組血清T N F-α、h s-C R P、IL-6和IL-1 β含量比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別觀察組n 51對(duì)照組52治療后8.52±1.836.52±1.82①3.49±0.772.67±0.61①時(shí) 間治療前治療后治療前TNF-α(pg/mL)9.08±1.57 5.63±0.82①②9.12±1.71 hs-CRP(mg/L)9.14±2.07 4.66±1.55①②9.09±2.21 IL-6(ng/L)3.80±0.81 2.21±0.69①②3.82±0.84 IL-1β(mg/L)3.99±0.68 1.64±0.42①②4.03±0.75

4.5 2組血清M M P-13、M M P-12和M M P-9含量比較 見表4。治療后，2組血清MMP-13、MMP-12和MMP-9含量均較治療前下降(P＜0.05)；觀察組MMP-13、MMP-12和MMP-9含量均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 2組血清M M P-1 3、M M P-1 2和M M P-9含量比較(±s)ng/mL

表4 2組血清M M P-1 3、M M P-1 2和M M P-9含量比較(±s)ng/mL

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別觀察組(n=51)對(duì)照組(n=52)時(shí) 間治療前治療后治療前治療后M M P-13 2.51±0.39 0.83± 0.21①②2.54±0.37 1.62± 0.29①M(fèi) M P-9 41.86±9.03 20.44± 5.25①②42.10±8.92 30.51± 6.17①M(fèi) M P-12 45.12±8.03 21.91± 6.05①②44.84±7.59 31.29± 5.83①

5 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將KOA分為繼發(fā)性與原發(fā)性，肥胖、慢性勞損、飲食和正常膝關(guān)節(jié)磨損等都有可能會(huì)引發(fā)原發(fā)性KOA。繼發(fā)性KOA與關(guān)節(jié)代謝、創(chuàng)傷和感染等所導(dǎo)致的軟骨受損與關(guān)節(jié)退行性變等有關(guān)。

本病屬中醫(yī)學(xué)痹證范疇，臨床上多稱之為骨痹。此病的出現(xiàn)和人們長(zhǎng)期勞損、感受風(fēng)寒濕邪侵襲和年老體衰等有關(guān)。依據(jù)中醫(yī)學(xué)肝藏血而主筋，腎藏精而主骨的學(xué)說，人到中年后，肝腎功能逐漸衰弱，血和精氣不足，肝血虛不能養(yǎng)筋，腎精不足而不能主骨生髓，骨和筋都失去了養(yǎng)護(hù)，外邪侵襲則發(fā)為此病。陽和湯中熟地黃可大補(bǔ)陰血、肝腎，鹿角膠養(yǎng)血生精補(bǔ)髓，有壯骨強(qiáng)筋的功效，兩藥配伍，可大補(bǔ)氣血、壯骨生髓，共為君藥，治其根本；肉桂散寒止痛、補(bǔ)火助陽、活血通經(jīng)；姜炭有散寒的功效，兩藥合用，可散寒解凝，引火歸元，溫中通陽，為方中臣藥；配合白芥子、麻黃祛風(fēng)散寒、宣通經(jīng)絡(luò)；甘草調(diào)和諸藥。全方補(bǔ)陽與補(bǔ)陰藥聯(lián)用，辛散和滋補(bǔ)藥品配伍，可使補(bǔ)而不膩、溫而不燥，起到扶正祛邪、散寒通滯、溫補(bǔ)腎陽的目的。

本研究中，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后癥狀積分下降亦較對(duì)照組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明陽和湯聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可改善患者相關(guān)臨床癥狀，促進(jìn)患者康復(fù)。患者血清內(nèi)TNF-α、hs-CRP、IL-6和IL-1β為KOA發(fā)病的主要炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子，對(duì)軟骨的基質(zhì)損壞和滑膜炎癥反應(yīng)進(jìn)展有協(xié)同影響，它們共同參與了KOA發(fā)病、病情進(jìn)展的過程[5]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清TNF-α、hs-CRP、IL-6和IL-1β較治療前及對(duì)照組均有明顯下降，說明陽和湯結(jié)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可有效降低患者體內(nèi)炎性因子水平，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。MMPs家族參與KOA發(fā)病的主要成員是MMP-13、MMP-12和MMP-9，它們可把關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)蛋白聚糖、Ⅱ型膠原切斷，導(dǎo)致胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)降解損壞，同時(shí)使軟骨細(xì)胞水平降低，造成患者關(guān)節(jié)的軟骨顯著損壞，拱形結(jié)構(gòu)被破壞，致使關(guān)節(jié)腫痛，進(jìn)一步引發(fā)軟骨退行性病變[6]。本研究結(jié)果顯示，治療后患者血清內(nèi)MMP-13、MMP-12和MMP-9水平均明顯下降(P＜0.05)，提示陽和湯聯(lián)合玻璃酸鈉治療KOA能顯著降低MMPs家族成員的表達(dá)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)和功能。

綜上所述，陽和湯聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者療效顯著，能明顯降低血清內(nèi)相關(guān)炎癥因子和細(xì)胞因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

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