史君華，范惠先，郜曉飛，張彌蘭

（1.登封市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,登封452470；2.河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州450003）

結(jié)核性腦膜炎是由于結(jié)核桿菌侵襲腦實質(zhì)或者腦膜中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的感染性疾病之一，屬于肺外結(jié)核病的一種類型[1]。結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，病情急性進展性發(fā)作會使大腦存在不可逆的損傷，致死和致殘率極高。另外，結(jié)核性腦膜炎由于發(fā)病部位解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，炎癥反應(yīng)不易發(fā)現(xiàn)。目前臨床上針對結(jié)核性腦膜炎的特異性診斷仍存在空白[2]。結(jié)核性腦膜炎的診斷金標(biāo)準(zhǔn)就是腦脊液查出或者培養(yǎng)出抗酸桿菌，但是臨床漏診率極高，而細菌培養(yǎng)周期長，對結(jié)核性腦膜炎的診斷不利。目前臨床上部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)腺苷脫氨酶（ADA）在輔助診斷結(jié)核性腦膜炎方面有很大的優(yōu)勢，是值得深入探討的特異性指標(biāo)，且隨訪研究還發(fā)現(xiàn)其對治療預(yù)后有提示作用，建議進行多中心的隨機對照研究[3]。因此，本研究重點探討結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液ADA水平及其動態(tài)變化的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年3月-2017年3月于我院就診的82例疑似腦膜炎患者臨床資料，同時排除合并腦梗死、腦出血及腦腫瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，排除合并嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者。82例患者中男性40例，女性42例，年齡23～60歲，平均（51.5±6.5）歲，病程 3～10 個月，平均（4.5±1.5）個月。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均進行腰椎穿刺并留取腦脊液，3 000 r/min離心操作15 min留取腦脊液上清液，采用日立全自動生化分析儀（酶顯色法）進行腦脊液常規(guī)ADA檢查，腦脊液結(jié)核桿菌培養(yǎng)，腦脊液涂片（抗酸桿菌）及腦脊液腫瘤細胞學(xué)檢查等。另外，結(jié)核性腦膜炎患者在聯(lián)合抗結(jié)核治療后、4周后、8周后及6個月后需要復(fù)查腦脊液ADA水平。同時建立受試者工作曲線（ROC曲線），以靈敏度為縱軸，以1-特異度為橫軸，連接各點繪制曲線，然后計算曲線下的面積，面積越大，診斷價值越高。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計數(shù)資料比較采用配對χ2檢驗，不同時期ADA水平的比較采用重復(fù)資料方差分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦脊液ADA檢測的靈敏度及特異性分析 患者腦脊液的ADA檢測診斷結(jié)核性腦膜炎的敏感度為 56.41%（22/39），特異度為 86.05%（37/43），陽性預(yù)測值為78.57%（22/28），陰性預(yù)測值為68.51%（37/54），準(zhǔn)確度為 71.95%（59/82），假陽性率為13.95%（6/43），假陰性率為 43.60%（17/39），ROC 曲線下面積 0.73（圖 1）。

2.2 結(jié)核性腦膜炎患者治療前后ADA水平變化情況 所有患者經(jīng)抗結(jié)核治療后癥狀均有明顯改善，且與治療前比較，治療2周后、4周后、8周后及6個月后，結(jié)核性腦膜炎患者的ADA水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療后與4周后、8周后患者的ADA水平比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療6個月后ADA水平顯著低于治療后及4周后、8周后患者的ADA水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

圖1 腦脊液ADA檢測診斷結(jié)核性腦膜炎的ROC曲線

3 討論

表1 結(jié)核性腦膜炎患者治療前后ADA水平變化情況

我國是結(jié)核性傳染病大國，通過大力倡導(dǎo)疫苗的普及，結(jié)核病的傳染性一度得到抑制。但近些年來隨著結(jié)核桿菌的特異性變異，變異疫苗研制不及時，結(jié)核病在現(xiàn)代社會有逐年升高的趨勢。一方面，結(jié)核性腦膜炎伴隨結(jié)核桿菌的變異；另一方面，可能早期大劑量充足的抗菌藥物的應(yīng)用，使其臨床癥狀已然不典型，與常見的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病如化膿性腦膜炎及病毒性腦膜炎等較難鑒別[4]。常見的CT和MRI對結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎及病毒性腦膜炎的早期鑒別診斷較困難，除非病情已進展到侵襲的腦組織面積較大時，才略可初步診斷，極大耽誤早期治療的時機[5]。隨著腦脊液生化細胞學(xué)檢查的應(yīng)用，腦脊液涂片或者腦脊液微生物培養(yǎng)出抗酸桿菌成為診斷結(jié)核性腦膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但是抗酸桿菌的培養(yǎng)需要很高的培養(yǎng)基條件，培養(yǎng)周期很短，需要很多經(jīng)濟上的支持，且檢查結(jié)果的漏診率非常高[6]。目前臨床上興起的γ-干擾素釋放試驗可以較為準(zhǔn)確地診斷是否存在結(jié)核桿菌的感染[7]，但是γ-干擾素釋放試驗需要搜集大量的腦脊液才能完成檢查，相對而言檢查成本和風(fēng)險較大[8]。

腺苷脫氨酶是嘌呤代謝過程中的核苷酸氨基水解酶，分布在人體的各個器官組織中，尤其以胸腺、脾和其他淋巴組織中的T細胞多見[9]。當(dāng)結(jié)核桿菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，引起的免疫應(yīng)答反應(yīng)以細胞免疫為主，因而ADA在腦脊液的特異性升高應(yīng)該是其成為診斷結(jié)核性腦膜炎的有效指標(biāo)的理論依據(jù)。有報道，在對比其他中樞性神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中，ADA在結(jié)核性腦膜炎中的含量明顯升高，是一項簡單快速相對省時省力的化驗檢查[10]。部分學(xué)者還將ADA聯(lián)合腦脊液檢查中的其他常規(guī)生化指標(biāo)如腦脊液蛋白、CRP等進行聯(lián)合診斷價值分析，尚缺乏特異性[11]。有學(xué)者報道，對結(jié)核性腦膜炎患者的治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，復(fù)查ADA水平呈明顯下降，對于結(jié)核性腦膜炎的預(yù)后有評價意義[12]。

本研究結(jié)合我院病例分析ADA的水平在結(jié)核性腦膜炎的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者腦脊液ADA檢測的診斷結(jié)核性腦膜炎的敏感度為56.41%，特異度為86.05%，數(shù)據(jù)略低于同類研究報道結(jié)果[13]，主要考慮與本研究條件有限，納入的病例樣本較小有關(guān)，但是得出的結(jié)論中ADA的診斷特異度仍然明顯較高，與汪春雷等[14]報道一致。跟蹤隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，治療后、4周后、8周后及6個月后，結(jié)核性腦膜炎患者的ADA水平均明顯下降，但治療后與4周后、8周后患者的ADA水平比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，而與6個月后患者復(fù)查的ADA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明ADA在結(jié)核性腦膜炎患者的腦脊液水平中存在動態(tài)改變，隨著病情的控制，ADA水平也在逐漸下降，且在隨訪治療6個月后達到穩(wěn)定水平。也有報道稱結(jié)核性腦膜炎ADA水平在治療后6周內(nèi)有動態(tài)改變[15]，因此認為ADA在結(jié)核性腦膜炎患者的腦脊液水平的動態(tài)演變過程仍然需要更多學(xué)者開展大規(guī)模的研究，得出適合臨床的有效預(yù)后依據(jù)。

綜上所述，ADA水平在結(jié)核性腦膜炎和非結(jié)核性腦膜炎中表達差異較顯著，雖檢測的敏感性不強，但特異性相對較高，可以作為目前缺乏有效診斷方法的結(jié)核性腦膜炎診斷的重要參考指標(biāo)。隨著結(jié)核性腦膜炎的治療，ADA存在明顯的動態(tài)演變趨勢，對評價結(jié)核性腦膜炎的預(yù)后具有很高的參考價值。

[1]Kumar S.CSF adenosine deaminase assay in tuberculous meningitis[J].Indian J Med Res,2015,109(5)：192

[2]湯海燕，談鷹，張栗．腦脊液與血漿生化指標(biāo)比值對結(jié)核性腦膜炎與化膿性腦膜炎的鑒別意義[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2015,9（14）：1705

[3]文安，吳曉牧，張昆南．運用腺苷脫氨酶、γ干擾素釋放試驗及臨床運算法則診斷結(jié)核性腦膜炎的研究進展[J]．中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2014,14（6）：434

[4]Erdem H,Ozturk-Engin D,Elaldi N,et al.The microbiological diagnosisoftuberculousmeningitis：resultsofHaydarpasa-1 study[J].Clin Microbiol Infect,2014,20(10)：600

[5]Peng T,Zhou Y,Li J,et al.Detection of delta-like 1 ligand for the diagnosis of tuberculous meningitis：an effective and rapid diagnostic method[J].J Int Med Res,2014,42(3)：728

[6]段鈞.腦脊液腺苷脫氨酶在小兒結(jié)核性腦膜炎中的應(yīng)用價值[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2016,19(5)：51

[7]陸迪雅，陳澍，高有方，等．外周血結(jié)核感染T淋巴細胞斑點試驗和腦脊液γ干擾素檢測診斷結(jié)核性腦膜炎的價值[J]．中華傳染病雜志，2014,32（6）：338

[8]趙玉,劉玉祥,李倩,等.ESAT-6、INF-γ、IL-10 聯(lián)合 ADA 檢測在結(jié)核性腦膜炎早期診斷中的意義[J].中國實驗診斷學(xué),2017,21(2)：197

[9]鐘晶,尚鵬程,吳張君,等.結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液CD64 Cys-C及ADA水平的檢測意義[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2015,(15)：22

[10]Nguyen Thi Q N,Heemskerk D,Do Dang A C,et al.Evaluation of GeneXpert MTB/RIF for diagnosis of tuberculous meningitis[J].J Clin Microbiol,2014,52(1)：226

[11]黃赟,黃仕輝,徐榮金,等.ADA和CRP在結(jié)核性腦膜炎和化膿性腦膜炎診斷中的應(yīng)用[J].吉林醫(yī)學(xué),2016,37(10)：2439

[12]Song F,Sun X,Wang X,et al.Early diagnosis of tuberculous meningitis by an indirect ELISA protocol based on the detection of the antigen ESAT-6 in cerebrospinal fluid[J].Ir J Med Sci,2014,183(1)：85

[13]裴雙,李國暉,蘇建榮,等.動態(tài)監(jiān)測腦脊液腺苷脫氨酶變化對評估結(jié)核性腦膜炎的疾病轉(zhuǎn)歸的意義[J].河北醫(yī)學(xué),2017,23(3)：489

[14]汪春雷,張道福,孫金龍,等.腦脊液腺苷脫氨酶、白介素23聯(lián)合檢測在結(jié)核性腦膜炎相關(guān)疾病診斷中的臨床價值[J].中國基層醫(yī)藥,2017,24(3)：435

[15]李雪蓮,馬麗萍,陳紅梅,等.腦脊液中腺苷脫氨酶水平對結(jié)核性腦膜炎的診斷價值[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2017,40(5)：339