畢釗 叢斌斌 劉靜靜 陳鵬 劉雁冰 邱鵬飛 邱恒 徐乘駿 王永勝

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成為局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌最佳治療模式，及大多數(shù)Ⅱ、Ⅲ期三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）與HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的優(yōu)選治療模式［1］。NAC后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）被認(rèn)為是長(zhǎng)期生存獲益的替代指標(biāo)并與分子分型顯著相關(guān)。對(duì)于TNBC和行靶向治療的HER-2陽(yáng)性患者，NAC后70%～80%能達(dá)到腋窩淋巴結(jié)pCR（axillary nodal pCR，apCR）［2-3］。前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）替代腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）已成為初始臨床淋巴結(jié)陰性（clinical nodal negative，cN0）早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)分期技術(shù)，但其用于初始臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性（clinical nodal positive，cN+）且行NAC后臨床腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）轉(zhuǎn)陰患者尚存在爭(zhēng)議［4］；同時(shí)，對(duì)于行NAC的cN0患者SLNB時(shí)機(jī)目前還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。鑒于NAC可使部分初始cN+及初始cN0腋窩淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移患者的ALN轉(zhuǎn)陰避免ALND，因此對(duì)于分子分型與NAC腋窩降階梯手術(shù)關(guān)系的研究受到越來越多的關(guān)注。本研究旨在通過分析不同分子分型與NAC后pCR的關(guān)系，探討行NAC的cN0患者SLNB的最佳時(shí)機(jī)，同時(shí)評(píng)估cN+患者NAC后腋窩降階梯手術(shù)的可能獲益人群。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年10月至2017年11月山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院收治206例行NAC患者的臨床病理資料。NAC前所有患者均接受完整評(píng)估，可疑ALN陽(yáng)性行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。激素受體陽(yáng)性定義為免疫組織化學(xué)檢測(cè)的激素受體表達(dá)率＞1%，HER-2陽(yáng)性定義為免疫組織化學(xué)染色HER-2蛋白表達(dá)（+++）或者原位雜交陽(yáng)性。據(jù)此本研究將患者分為L(zhǎng)uminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽(yáng)性亞型。入組患者術(shù)前均行紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類化療完整療程，HER-2陽(yáng)性患者中50%（33/66）行抗HER-2靶向治療。乳房pCR（breast pCR，bpCR）定義為乳房中無浸潤(rùn)性癌，apCR定義為ALN中無任何癌細(xì)胞殘留，而總體pCR（total pCR，tpCR）定義為同時(shí)達(dá)到apCR和bpCR，即治療后分期為ypT0/isN0M0［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)為炎性乳腺癌、術(shù)前行腋窩手術(shù)和放療的患者。

1.2 方法

NAC前為cN0的患者，若行NAC后評(píng)估ALN仍為陰性則行SLNB，術(shù)中行前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）印片細(xì)胞學(xué)及冰凍快速病理檢查，僅對(duì)SLN陽(yáng)性者行ALND。NAC前穿刺細(xì)胞學(xué)證實(shí)為cN+且NAC后臨床ALN轉(zhuǎn)陰者，SLNB后轉(zhuǎn)行ALND，若行NAC后評(píng)估ALN仍為陽(yáng)性則直接行ALND。接受SLNB的患者均采用聯(lián)合示蹤技術(shù)，術(shù)前注射核素示蹤劑，術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用亞甲藍(lán)染料尋找SLN，病理發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及孤立性癌細(xì)胞者均定義為SLN陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

206例患者中位年齡為49（25～70）歲?；颊吲R床資料見表1。

表1 206例患者的臨床病理資料

2.2 NAC后pCR情況

入組206例患者中，行NAC后18.4%（38/206）達(dá)到tpCR，32.0%（66/206）達(dá)到bpCR。不同分子分型患者tpCR與bpCR結(jié)果見表2。

206例患者中，有183例NAC前為cN+患者，Luminal型HER-2陰性、TNBC、HER-2陽(yáng)性行靶向治療和HER-2陽(yáng)性未行靶向治療患者例數(shù)分別為86、39、29和29例，183例患者中61例（33.3%）ALN達(dá)到ap-CR，Luminal型HER-2陰性、TNBC、HER-2陽(yáng)性行靶向治療和HER-2陽(yáng)性未行靶向治療患者apCR比率分別為19.8%（17/86）、41.0%（16/39）、62.1%（18/29）和34.5%（10/29）。23例NAC前為cN0患者，Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽(yáng)性患者分別占47.8%（11/23）、17.4%（4/23）和34.8%（8/23），6例因SLN陽(yáng)性而行ALND。行NAC后初始cN0患者的Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽(yáng)性中的SLN陽(yáng)性率分別為36.4%（4/11）、25.0%（1/4）和12.5%（1/8）。

表2 不同分子分型患者tpCR與bpCR結(jié)果

cN1、cN2和cN3患者行NAC后apCR分別為40.0%（34/85）、31.8%（21/66）和18.8%（6/32），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.089），但臨床腋窩轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷較高患者行NAC后apCR有降低趨勢(shì)。

2.3 區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)結(jié)果

206例患者的區(qū)域淋巴結(jié)處理中，23例cN0患者NAC后行SLNB，其中17例SLN未見轉(zhuǎn)移、6例因SLN轉(zhuǎn)移改行ALND；183例cN+患者，NAC后評(píng)估為ycN+和ycN0分別為75例和108例。108例行SLNB+ALND患者中，SLN中位數(shù)為2枚，檢出SLN為1、2和2枚以上的患者分別為24、39和45例。NAC后SLNB的假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）為 18.8%（12/64），檢出SLN為1、2和2枚以上的FNR分別為20.0%（3/15）、28.0%（7/25）和8.3%（2/24）。

3 討論

全部分子分型的乳腺癌患者NAC薈萃分析顯示，NAC后tpCR為20%～37%，bpCR為27%～40%，而apCR能達(dá)到30%～63%［2-3，6-9］。隨著對(duì)乳腺癌分子生物學(xué)深入研究發(fā)現(xiàn)，分子分型與pCR顯著相關(guān)，通過分子分型對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類將進(jìn)一步完善治療策略。本研究中行NAC后TNBC和HER-2陽(yáng)性患者tpCR顯著高于Luminal型HER-2陰性患者（P＜0.001），HER-2陽(yáng)性行靶向治療患者達(dá)到了最高的tpCR，與美國(guó)M.D.安德森癌癥中心44.1%、MSKC中心44.8%以及Z1071試驗(yàn)45.4%類似［2，5，7］，證實(shí)分子分型指導(dǎo)下不斷優(yōu)化的系統(tǒng)治療對(duì)乳腺癌局部區(qū)域控制最大獲益的重要性。本研究顯示apCR與分子分型相關(guān)，TNBC、HER-2陽(yáng)性行靶向治療患者、HER-2陽(yáng)性未行靶向治療患者的apCR顯著高于Luminal型HER-2陰性患者（P＜0.001），NAC后TNBC和HER-2陽(yáng)性患者獲得了較高的tpCR與apCR，反映出基于分子分型進(jìn)行NAC局部區(qū)域處理的必要性［6，10］。

隨著SLNB的發(fā)展，SLNB替代ALND已成為評(píng)估cN0患者ALN狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)處理模式，但對(duì)于行NAC的cN0患者的SLNB最佳時(shí)機(jī)目前還未達(dá)成共識(shí)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南V1和V2版（2017年）推薦，對(duì)于行NAC的cN0患者，NAC前后均可行SLNB，而該指南V3和V4版（2017年）則更改推薦NAC后行SLNB［11］。St.Gallen專家共識(shí)（2017年）［12］中，對(duì)于初始cN0患者行NAC時(shí)95.7%專家推薦行SLNB，但對(duì)于行NAC與SLNB時(shí)機(jī)，專家意見并不一致，60%專家支持NAC后行SLNB，而20%專家認(rèn)為NAC前適宜行SLNB，對(duì)于cN0患者SLNB時(shí)機(jī)選擇上目前尚無有力證據(jù)支持。Pilewskie等［13］回顧性分析1 944例cT1～2N0M0患者的臨床病理資料，271例行NAC。該研究依據(jù)Z0011試驗(yàn)結(jié)果［14］，對(duì)NAC后行保乳術(shù)的SLN為1～2枚陽(yáng)性患者采用術(shù)后放療替代ALND，Luminal型HER-2陰性患者與初始接受保乳術(shù)相比，結(jié)果顯示ALND比例分別為34%和15%（P＜0.001）；TNBC和HER-2陽(yáng)性患者NAC后行SLNB與初始行乳房切除術(shù)相比，ALND風(fēng)險(xiǎn)比顯著降低（HR 為 0.19，P＜0.001和 HR 為 0.25，P=0.007）。本研究也顯示，cN0的Luminal型HER-2陰性、TNBC和HER-2陽(yáng)性患者行NAC后ALND比例分別為36.4%（4/11）、25.0%（1/4）和12.5%（1/8）。

cN0患者因腋窩無可測(cè)量病灶，無法有效評(píng)估ALN狀況，通過cN+患者不同分子分型的apCR情況可為存在ALN臨床隱匿性轉(zhuǎn)移病灶的cN0患者，預(yù)測(cè)NAC后apCR情況提供數(shù)據(jù)支持。對(duì)于NAC的cN+患者，Luminal型HER-2陰性患者行NAC后apCR較低，而TNBC和HER-2陽(yáng)性患者NAC后apCR較高。因此，根據(jù)cN+患者apCR情況，本研究推斷存在ALN隱匿性轉(zhuǎn)移的Luminal型HER-2陰性cN0患者NAC后apCR也較低，而TNBC和HER-2陽(yáng)性cN0患者NAC后apCR較高。NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2017年）推薦，NAC后SLN陽(yáng)性，即使為孤立性癌細(xì)胞，ALND仍是標(biāo)準(zhǔn)治療；而對(duì)于未行NAC患者，依據(jù)ASCOG Z0011試驗(yàn)和AMAROS試驗(yàn)結(jié)果，SLN為1～2枚陽(yáng)性可行腋窩放療避免ALND［11，14-15］。因此，對(duì)于Luminal型HER-2陰性的cN0患者，因行NAC后apCR較低，若NAC后行SLNB則ALND比例較高，而NAC前行SLNB可對(duì)SLN陰性和1～2枚陽(yáng)性患者選擇SLNB以替代ALND；TNBC和HER-2陽(yáng)性cN0患者行NAC后apCR較高，腋窩降期獲益明顯，NAC后行SLNB能更好的避免ALND。

雖然NAC后SLNB已經(jīng)納入NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南，但化療可改變淋巴匯流途徑，導(dǎo)致行NAC后SLNB的FNR增高［8］。St.Gallen專家共識(shí)（2017年）［12］對(duì)于初診cN+且NAC后ALN轉(zhuǎn)陰患者，53.6%專家認(rèn)為NAC后行SLNB檢出的SLN＞2枚才能保證其準(zhǔn)確性。Z1071試驗(yàn)和SENTINA試驗(yàn)證實(shí)，使用聯(lián)合示蹤劑、檢出SLN＞2枚，可將FNR降低到10%以下［8，15］，NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2017年）也推薦使用以上技術(shù)行SLNB（2B類證據(jù)）［11］。

本研究中，聯(lián)合示蹤劑引導(dǎo)下的SLNB的FNR為18.8%（12/64），檢出SLN＞2枚的FNR為8.3%（2/24），滿足臨床FNR＜10%的標(biāo)準(zhǔn)。但是，檢出SLN＞2枚才能確保SLNB的準(zhǔn)確性這一要求，限制了行NAC后SLNB的廣泛應(yīng)用，聯(lián)合示蹤劑引導(dǎo)下，Z1071和SENTINA試驗(yàn)［2，8］SLN中位檢出數(shù)為3枚，本研究行NAC后SLN中位數(shù)為2枚，41.2%（45/108）患者檢出SLN＞2枚。在聯(lián)合雙示蹤劑、檢出SLN＞2枚、放置標(biāo)記夾等技術(shù)支持下（使FNR＜10%），可依據(jù)行NAC后療效選擇個(gè)體化手術(shù)治療。初始cN1且行NAC后為ycN0者，尤其是TNBC和HER-2陽(yáng)性患者，可考慮對(duì)檢出SLN＞2枚陰性者選擇SLNB替代ALND；初始cN2～3患者，因腫瘤負(fù)荷大且相關(guān)研究較少，應(yīng)謹(jǐn)慎處理，仍建議行ALND。腋窩降階梯手術(shù)模式的轉(zhuǎn)化，部分基于系統(tǒng)治療對(duì)局部區(qū)域控制的療效，部分基于腫瘤負(fù)荷，其可行性還需前瞻性臨床試驗(yàn)對(duì)總生存和局部區(qū)域復(fù)發(fā)結(jié)果進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，分子分型與行NAC后pCR顯著相關(guān)，NAC及靶向治療療效不斷提高，使得TNBC和HER-2陽(yáng)性患者能達(dá)到較高的tpCR和apCR，可依據(jù)NAC的療效，基于分子分型選擇個(gè)體化的腋窩降階梯手術(shù)治療。NAC與SLNB時(shí)機(jī)選擇上，應(yīng)綜合考慮cN分期及分子分型。初始cN0的Luminal型HER-2陰性患者，NAC前行SLNB可能使更多的患者免于ALND，初始cN0的TNBC和HER-2陽(yáng)性患者，建議NAC后行SLNB；初始cN+且行NAC后ALN降期轉(zhuǎn)陰的TNBC和HER-2陽(yáng)性患者將可能從NAC后的腋窩降階梯手術(shù)中更多獲益。

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