胃癌位居世界癌癥死因順位的第2位,是嚴(yán)重威脅人類生命健康安全的最常見惡性腫瘤之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每年死于胃癌的人數(shù)約有16萬[2],近年來60歲以上的老年人胃癌發(fā)病率出現(xiàn)了上升趨勢(shì)[3]。由于早期胃癌多無明顯臨床癥狀,待病人自行就診時(shí)多數(shù)已屬中晚期,如能在早期發(fā)現(xiàn)胃癌則能大大提高其生存率及生活質(zhì)量[4]。研究發(fā)現(xiàn)，Ki67、P53及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, Her2)均和腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系[5],但是三者在胃癌中表達(dá)的相關(guān)研究還比較少,因此,本研究對(duì)老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達(dá)及其臨床意義進(jìn)行研究,為臨床輔助診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2017年5月期間在我院住院治療的老年胃癌病人152例及其手術(shù)切除的病理組織標(biāo)本,男84例,女68例,平均年齡(69.55±10.45)歲,其中胃腺癌87例,印戒細(xì)胞癌65例。按照2010年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期[6],Ⅰ期25例,Ⅱ期42例,Ⅲ期55例,Ⅳ期30例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)均經(jīng)過病理診斷確診為原發(fā)性胃癌,均有胃癌組織和癌旁組織病理組織標(biāo)本;(3)病例臨床資料及病理資料完整。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),病人知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病人病理取材前曾經(jīng)接受過化療、放療及生物免疫治療;(2)患有其他部位惡性腫瘤、胃部良性腫瘤者;(3)病例臨床資料及病理資料不完整者;(4)不配合、依從性差者。

1.3 方法 對(duì)病理組織標(biāo)本進(jìn)行甲醛脫水固定,然后用石蠟包埋,采用免疫組織化學(xué)法(SP法)進(jìn)行Ki67、P53及Her2檢測(cè)。Ki67、P53位于細(xì)胞核上,陽性表達(dá)為棕色或者黃色顆粒,Ki67、P53判定標(biāo)準(zhǔn):陰性為未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞著色或者有小于10%的腫瘤細(xì)胞著色,陽性為有超過10%的腫瘤細(xì)胞著色。Her2位于細(xì)胞膜上,陽性表達(dá)為棕褐色,Her2判定標(biāo)準(zhǔn):未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜著色或者腫瘤細(xì)胞著色數(shù)小于10%為Her2(-),腫瘤細(xì)胞著色數(shù)超過10%且細(xì)胞膜有不完整的著色為Her2(+),Her2(-)和Her2(+)均作為Her2陰性,腫瘤細(xì)胞著色數(shù)超過10%且細(xì)胞膜有完整的輕度至中度著色為Her2(++),腫瘤細(xì)胞著色數(shù)超過10%且細(xì)胞膜有完整的強(qiáng)度著色為Her2(+++),Her2(+++)作為Her2陽性,Her2(++)者需要再進(jìn)行熒光原位雜交技術(shù)即FISH檢測(cè),以核實(shí)是否為Her2陽性。

2 結(jié)果

2.1 老年胃癌病人胃癌組織和癌旁組織中Ki67、P53及Her2的表達(dá)情況比較 老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的陽性表達(dá)率分別為74.34%、58.55%、49.34%,均明顯高于癌旁組織的陽性表達(dá)率,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 胃癌組織和癌旁組織中Ki67、P53及Her2的表達(dá)情況(n,%,n=152)

組別Ki67陽性表達(dá)P53陽性表達(dá)Her2陽性表達(dá) 胃癌組織113(74.34)??89(58.55)??75(49.34)?? 癌旁組織42(27.63)15(9.87)13(8.55)

注:與癌旁組織比較,**P<0.01

2.2 老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達(dá)和臨床病理特征的關(guān)系 臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度為肌層和漿膜層的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率均明顯升高(P均<0.05);未發(fā)現(xiàn)老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率與性別、組織學(xué)分型有關(guān)(P>0.05)。見表2。

3 討論

胃癌是我國發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤[7],特別是老年人群由于受到環(huán)境因素、飲食因素及遺傳因素等的影響,胃癌發(fā)病率出現(xiàn)升高趨勢(shì),為了早期發(fā)現(xiàn)胃癌,提高老年胃癌病人的生存率及生活質(zhì)量,本研究對(duì)老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達(dá)及其臨床意義進(jìn)行了相關(guān)研究。

Ki67是能夠反映惡性細(xì)胞增殖活性的核增殖抗原,分布于細(xì)胞有絲分裂的S期、G1期、G2期及M期[8-9]。Tobin等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，Ki67和惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有非常密切的關(guān)系。P53是細(xì)胞凋亡過程中非常重要的調(diào)控因子,由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[11],按照基因型不同將其分為野生型P53及突變型P53。野生型P53在機(jī)體內(nèi)起到抑癌作用,突變型P53發(fā)生基因突變以后,不能再發(fā)揮抑癌作用,而開始發(fā)揮促癌作用,促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生惡性增殖及惡性化進(jìn)展[12]。采用SP法檢測(cè)的均為突變型P53[13]。Her2是具有酪氨酸蛋白激酶活性的表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員,在機(jī)體正常的生理狀態(tài)下,Her2處于未激活狀態(tài),當(dāng)受到各種因素影響以后,Her2被激活就開始發(fā)揮惡性腫瘤轉(zhuǎn)化活性,容易引起惡性腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[14]。本研究發(fā)現(xiàn)老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的陽性表達(dá)率分別為74.34%、58.55%、49.34%,均明顯高于癌旁組織的陽性表達(dá)率，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),王靜等[5]、田麗峰等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的陽性表達(dá)率均明顯高于癌旁組織,所以Ki67、P53及Her2在老年胃癌病人胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá);臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率分別為94.12%、67.06%、58.82%,均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的老年胃癌病人，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),臨床分期越高的老年胃癌病人Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率越高;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率分別為90.36%、68.67%、59.04%,均明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年胃癌病人(P<0.05),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年胃癌病人Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率越高;浸潤深度為肌層和漿膜層的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率分別為93.88%、76.53%、66.33%,均明顯高于浸潤深度為黏膜和黏膜下層的老年胃癌病人(P<0.05)。所以本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了隨著惡性腫瘤的惡性化進(jìn)展,老年胃癌病人Ki67、P53及Her2陽性表達(dá)率隨之增高,即Ki67、P53及Her2和胃癌的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系[16]。

表2 胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達(dá)和臨床病理特征的關(guān)系(n,%)

綜上所述,老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2呈現(xiàn)高表達(dá),而且Ki67、P53及Her2均和老年胃癌的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系,可以作為判定老年胃癌惡性程度及進(jìn)展的重要指標(biāo)。

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