文 靜，劉 毓，楊 瑩，高愛民，陸 艷，馬春元（貴陽市婦幼保健院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，貴州550002）

性早熟是指女孩8歲以前[1]、男孩9歲以前出現(xiàn)性發(fā)育征象，女孩發(fā)病率高于男孩[2]。性早熟對機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：（1）性發(fā)育過早，易引起女孩早初潮；（2）骨齡成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前閉合，影響患兒最終身高；（3）第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會行為異常[3-5]。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢。據(jù)調(diào)查，全球中樞性性早熟（CPP）的發(fā)病率為每年每百萬人5.66例[6]。人們越來越重視性早熟的診斷、治療和重視性發(fā)育的方向[7]。按下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）是否啟動，性早熟可分為CPP、外周性性早熟（PPP）、部分性性早熟（PT）等。由于這三者病因及治療均不相同，因此，鑒別診斷尤為重要。促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)被視為區(qū)分CPP與PPP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)需要抽取戈那瑞林激發(fā)0、30、60、90 min 等 4 個(gè)時(shí)相的血標(biāo)本，采血次數(shù)多，需要時(shí)間較長，患兒依從性差、費(fèi)用昂貴，部分醫(yī)院需住院才能進(jìn)行此項(xiàng)檢查，臨床應(yīng)用受限。因此，簡易GnRH激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生[8]。國內(nèi)有部分醫(yī)院已開始使用簡易GnRH激發(fā)試驗(yàn)[9]，但本院是否適用還需進(jìn)一步探明。故選擇2013年6月至2017年8月在本院因乳房早發(fā)育就診患兒，經(jīng)血清黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）基礎(chǔ)值及傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)，分為CPP、PPP、PT組，對三組患兒LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、GnRH激發(fā)試驗(yàn)0、30、60、90 min 的 LH、FSH 峰值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述及分析，以便獲得簡易GnRH激發(fā)試驗(yàn)的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選擇2013年6月至2017年8月，8歲以下、以乳房發(fā)育為主要癥狀就診于本院的患兒112例，均為女童，骨齡大于實(shí)際年齡1歲，均進(jìn)行傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)，其中CPP組（31例）、PPP組（18例）、PT組（63例），平均年齡（7.06±1.12）歲。診斷符合關(guān)于女童CPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有患兒排除甲狀腺功能低下、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、顱內(nèi)占位、肥胖、肝腎疾病者。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CPP：＜8歲，出現(xiàn)乳房發(fā)育伴身高加速生長，骨齡大于或等于實(shí)際年齡1年，GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值大于5 U/L，且LH峰值/FSH峰值大于0.6 U/L；盆腔B超卵巢容積大于1 mL，并可見多個(gè)直徑大于4 mm的卵泡。PPP：有明確的外源性激素?cái)z入史或卵巢囊性病變，GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH、FSH無反應(yīng)。PT：不具有上述真性性早熟的盆腔超聲特點(diǎn)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值小于5 U/L，LH峰值/FSH峰值小于0.6 U/L，隨診過程中乳房消退，骨齡與年齡相符。

1.2 方法 三組患兒均由專人測量身高、體重，檢查性征（乳房、陰毛和外生殖器），骨齡、盆腔（子宮、卵巢及卵泡）B超。每1～3個(gè)月復(fù)診監(jiān)測身高及性征發(fā)育，每3個(gè)月復(fù)查盆腔B超，每6個(gè)月復(fù)查骨齡。

1.2.1 傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn) 三組患兒均行此試驗(yàn)，在清晨8～9點(diǎn)空腹開始試驗(yàn)，靜脈滴注戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司）2.5 μg/kg和生理鹽水（每20 μg戈那瑞林配比生理鹽水 2 mL），分別在 0、30、60、90 min等4個(gè)時(shí)相采血，運(yùn)用免疫化學(xué)發(fā)光法（iICMA）測定各時(shí)相血清FSH、LH水平。儀器為BECKMANDX1800，試劑為BECKMAN專用試劑。LH與FSH檢測敏感度均為0.2 mU/L，各檢測激素批內(nèi)、批間變異系數(shù)均小于10%，所有檢測均嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑說明書進(jìn)行。三組受試者同時(shí)行盆腔超聲及骨齡（G-P法）測定，統(tǒng)計(jì)三組患兒子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑。

1.2.2 簡易GnRH激發(fā)試驗(yàn) 與傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)方法及使用儀器相同，但選擇30、60 min這2個(gè)抽血時(shí)相進(jìn)行FSH、LH水平的檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，30、60、90 min 時(shí)相LH峰值比較采用LSD-t檢驗(yàn)，與0 min的峰值比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，高峰例數(shù)比較采用χ2檢驗(yàn)。傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)與簡易GnRH激發(fā)試驗(yàn)的比較采用等價(jià)檢驗(yàn)。FSH、LH、LH/FSH的診斷效能評價(jià)采用非參數(shù)法，以1-特異度為橫坐標(biāo)，敏感度為縱坐標(biāo)繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），當(dāng)曲線下面積（AUC）＜0.7時(shí)，診斷效能較差；AUC 為 0.7～0.9時(shí)，診斷效能中等；AUC＞0.9時(shí)，診斷效能較高。診斷閾值的確定為選擇ROC曲線上最靠左上方的點(diǎn)，根據(jù)計(jì)算出的敏感度和特異度，得出Youden指數(shù)，以Youden指數(shù)最大時(shí)確定診斷HPGA啟動的閾值。

2 結(jié) 果

2.1 隨診情況比較 所有性早熟患兒經(jīng)過3～21個(gè)月隨訪。CPP組均有第二性征持續(xù)進(jìn)行，骨齡進(jìn)展迅速，生長速度加快。PT組，有4例3～6個(gè)月后乳房持續(xù)增大，復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。PPP組在停止外源性雌激素?cái)z入、腎上腺疾病治療后乳腺發(fā)育漸止。

2.2 血清促性腺激素水平比較 （1）三組曲線LH界值點(diǎn)分別取0.30、0.35、0.38 U/L時(shí)，診斷CPP的敏感度分別為77.2%、78.0%、78.4%，特異度分別為81.9%、97.0%、98.8%。（2）三組曲線FSH界值點(diǎn)分別取2.50、3.65、3.51 U/L時(shí)，診斷CPP的敏感度分別為65.3%、69.2%、66.8%，特異度分別為 56.5%、71.3%、70.5%。（3）三組曲線LH/FSH比值界值點(diǎn)分別取0.3、0.4、0.6時(shí)，診斷CPP敏感度分別為74.3%、82.6%、85.1%，特異度為 73.4%、86.3%、91.2%。（4）CPP、PT 組 LH 峰值和 FSH峰值在30、60 min所占比例較高。見表1～3。GnRH激發(fā)試驗(yàn)簡化為0、30、60 min 3次采血時(shí)診斷CPP的誤診率為5.2%，漏診率為7.3%；簡化為0、30、90 min 3次采血時(shí)診斷CPP的誤診率為8.9%，漏診率為10.5%。

表1 CPP組Gn基礎(chǔ)值及激發(fā)試驗(yàn)后LH、FSH、LH/FSH檢查結(jié)果比較（±s，U/L）

表1 CPP組Gn基礎(chǔ)值及激發(fā)試驗(yàn)后LH、FSH、LH/FSH檢查結(jié)果比較（±s，U/L）

指標(biāo)LH FSH LH/FSH 0 min 0.58±0.16 3.09±0.95 0.20±0.05 30 min 18.01±5.35 16.81±5.56 1.02±0.27 60 min 18.03±4.96 18.9±4.92 1.03±0.25 90 min 9.88±3.10 18.6±4.71 0.60±0.17峰值17.91±4.93 20.11±5.26 0.91±0.24

表2 PPP組Gn基礎(chǔ)值及激發(fā)試驗(yàn)后LH、FSH、LH/FSH檢查結(jié)果比較（±s，U/L）

表2 PPP組Gn基礎(chǔ)值及激發(fā)試驗(yàn)后LH、FSH、LH/FSH檢查結(jié)果比較（±s，U/L）

指標(biāo)LH FSH LH/FSH 0 min 0.45±0.12 4.01±1.15 0.45±0.12 30 min 7.11±2.04 18.32±4.79 0.51±0.02 60 min 9.03±1.48 18.11±5.10 0.59±0.11 90 min 8.35±2.20 21.06±6.03 0.32±0.08峰值9.12±2.46 20.09±5.83 0.39±0.10

表3 PT組Gn基礎(chǔ)值及激發(fā)試驗(yàn)后LH、FSH、LH/FSH檢查結(jié)果比較（±s，U/L）

表3 PT組Gn基礎(chǔ)值及激發(fā)試驗(yàn)后LH、FSH、LH/FSH檢查結(jié)果比較（±s，U/L）

指標(biāo)LH FSH LH/FSH 0 min 0.39±0.10 5.09±1.42 0.20±0.05 30 min 6.09±1.64 17.15±4.15 1.04±0.29 60 min 8.87±2.53 18.9±5.17 10.63±3.10 90 min 7.22±2.08 18.6±5.38 0.54±0.15峰值8.90±2.13 20.11±5.46 0.85±0.23

3 討 論

女童CPP的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且在持續(xù)進(jìn)程中，早期不易發(fā)現(xiàn)和診斷，而激素水平的改變最為靈敏，因而臨床領(lǐng)域普遍將LH、FSH升高作為下丘腦-垂體-性腺軸功能活動的標(biāo)識。

傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)可以通過持續(xù)采血測定LH、FSH水平檢出女童CPP，但是需要采集2 h內(nèi)共4個(gè)時(shí)相的血樣標(biāo)本，采血次數(shù)多，患兒耐受性較差，實(shí)際開展效果不夠理想[10]。近年來，臨床領(lǐng)域研究發(fā)現(xiàn)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)中30 min LH水平可作為峰值，而FSH對診斷意義不大，提出了簡易GnRH激發(fā)試驗(yàn)，即簡化30 min的采血GnRH激發(fā)試驗(yàn)，臨床文獻(xiàn)報(bào)道其診斷效果良好[11]。亦有醫(yī)療中心仍認(rèn)為，傳統(tǒng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)對診斷準(zhǔn)確性更優(yōu)[12]。本次通過對促性腺激素釋放激素基礎(chǔ)值及GnRH激發(fā)試驗(yàn)的研究，發(fā)現(xiàn)血清LH峰值在診斷CPP時(shí)的敏感度及特異度上明顯優(yōu)于FSH；LH/FSH峰值越大，診斷CPP的敏感度及特異度越高；在鑒別CPP和NICPP時(shí)不建議對GnRH激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行簡化，因?yàn)榇嬖谳^高的漏診率及誤診率。2015年最新版的性早熟診斷與治療共識中仍推薦GnRH激發(fā)試驗(yàn)需進(jìn)行4個(gè)時(shí)相的采血，但亦提及各個(gè)有條件的醫(yī)療中心應(yīng)當(dāng)建立自己實(shí)驗(yàn)室的診斷界值。通過本研究發(fā)現(xiàn)，LH界值點(diǎn)取0.38 U/L時(shí)，診斷CPP的敏感度為78.4%，特異度為98.8%；LH/FSH比值界值點(diǎn)取0.6時(shí)，診斷CPP敏感度為85.1%，特異度為91.2%，與共識推薦值近似。大多文獻(xiàn)報(bào)道，基礎(chǔ)LH水平雖對于中樞性青春啟動診斷意義有限，但LH基礎(chǔ)值大于0.3 U/L時(shí)可提示HPGA啟動[13]。本研究樣本量不大，需繼續(xù)統(tǒng)計(jì)大樣本量的數(shù)據(jù)，以補(bǔ)充本醫(yī)療中心的診斷界值。此外，在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡（女孩8歲，男孩9歲）前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時(shí)，也應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異?？梢暈樾栽缡斓牟煌憩F(xiàn)，這對進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部.性早熟診療指南（試行）[J].中國兒童保健雜志，2011，19（4）:390-392.

[2]KLETTER GB，KLEIN KO，WONG YY.A pediatrician′s guide to central precocious puberty[J].Clin Pediatr（Phila），2015，54（5）:414-424.

[3]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志，2015，53（6）:412-418.

[4]MA HM，DU ML，LUO XP，et al.Onset of breast and pubic hair development and menses in urban Chinese girls[J].Pediatrics，2009，124（2）:269-277.

[5]MOGENSEN SS，AKSGLAEDE L，MOURITSE NA，et al.Diagnostic work-up of 449 consecutive girls who were referred to be evaluated for precocious puberty[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（5）:1393-1401.

[6]梁雁，應(yīng)艷琴，羅小平.兒童性早熟診斷和治療中應(yīng)該重視的問題[J].中華兒科雜志，2011，49（6）:401-404.

[7]蔣優(yōu)君，梁黎，鄒朝春，等.簡易戈那瑞林激發(fā)試驗(yàn)在真性性早熟診斷中的價(jià)值探討[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，33（5）:452-455.

[8]SORIANO-GUILLEN L，CORRIPIO R，LABARTA JI，et al.Central precocious puberty in children living in Spain，incidence，prevalence，and influence of adoption and immigration[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（9）:4305-4313.

[9]馬華梅，杜敏聯(lián)，蘇喆，等.GnRHa激發(fā)試驗(yàn)對性早熟的診斷價(jià)值探討[J].中國實(shí)用兒科雜志，2002，17（5）:290-294.

[10]丁玉達(dá)，楊箐巖，劉戈力，等.卵巢及子宮形態(tài)學(xué)檢查與GnRH激發(fā)試驗(yàn)的關(guān)系[J].天津醫(yī)藥，2012，40（5）:427-429.

[11]張婷婷.GnRHa激發(fā)試驗(yàn)時(shí)中樞性性早熟女童尿促性腺激素動態(tài)變化[D].蘇州:蘇州大學(xué)，2012.

[12]侍學(xué)琴，蔡明，黃麗雅.女童性早熟200例性激素激發(fā)診斷試驗(yàn)臨床分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2013，5（4）:352-353.

[13]KAPLOWITZ P，BLOCH C.Evaluation and referral of children with signs of early puberty[J].Pediatries，2016，137（1）:e20153732.