李同川，宋建偉，劉彥民（濮陽市婦幼保健院，河南475000）

兒科是醫(yī)院內(nèi)全面研究嬰幼兒和青春期兒童健康問題的科室，在促進(jìn)兒童健康成長的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[1]。由于兒科收治的患者機(jī)體各項功能尚未完全發(fā)育成熟，因此在臨床治療用藥方面存在一定程度的風(fēng)險[2]。抗菌藥物的應(yīng)用涉及臨床各個科室，合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率及減少或延緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵。兒科患者因其人群特殊性，臨床使用抗菌藥物基本排除了喹諾酮類、氨基糖苷類和四環(huán)素類等，主要是應(yīng)用殺菌效果強、ADR少的β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等[3]。阿奇霉素是唯一合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，在兒童臨床治療上所展現(xiàn)的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人，是現(xiàn)階段臨床治療中應(yīng)用較為廣泛的抗感染藥物。其抗菌譜廣，半衰期長，每天僅需給藥1次[4]，臨床主要用于治療化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎支原體等所致的上呼吸道感染、肺炎等疾病，也是治療兒童上述感染的一線藥物[5]。阿奇霉素對患兒肺炎、急性咽炎、扁桃體炎等癥具有良好的治療效果，但同時ADR發(fā)生率也高于成人[6-7]。本研究回顧性分析患兒使用阿奇霉素ADR發(fā)生情況，再進(jìn)一步探討阿奇霉素致兒童ADR的危險因素，以期為兒科合理使用阿奇霉素提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 回顧性收集本院2016年7月至2017年5月收治的3～14歲使用阿奇霉素的患兒852例。其中急性咽喉炎188例，鼻竇炎102例，化膿性扁桃體炎167例，皮膚軟組織感染71例，泌尿系統(tǒng)感染39例，肺炎、支氣管肺炎201例，其他感染類患兒84例。其中男412例，女440例。口服阿奇霉素407例，靜脈注射阿奇霉素445例。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡3～14歲；（2）確診細(xì)菌感染；（3）感染需使用阿奇霉素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不合理使用阿奇霉素的，包括無、超適應(yīng)證用藥，以及超說明書用藥；（2）用藥前未進(jìn)行肝腎功能檢查；（3）有阿奇霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏史；（4）排除嚴(yán)重慢性疾病；（5）存在其他不合理用藥現(xiàn)象。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 采用回顧性分析方法統(tǒng)計患兒ADR發(fā)生情況，對患兒性別、年齡、聯(lián)合用藥情況、用藥療程、肝腎功能等一般指標(biāo)和用藥相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析。

1.2.2 觀察指標(biāo) ADR：觀察患兒有無消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)、過敏反應(yīng)、心血管反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、泌尿生殖系統(tǒng)反應(yīng)及說明書中未提及的ADR。發(fā)生ADR與未發(fā)生ADR患兒基本資料和用藥情況比較：患兒性別、年齡、體重、肝腎功能、藥物劑量、藥物療程、給藥途徑等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。采用logistic回歸分析，計算各危險因素的比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ADR發(fā)生情況分析 阿奇霉素的ADR可累及全身各個系統(tǒng)。852例患者中，ADR主要為消化系統(tǒng)損傷，共101例（11.9%），表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。皮膚反應(yīng)共19例（2.2%），表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢等。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)2例（0.2%），表現(xiàn)為頭痛、頭暈、嗜睡。心血管系統(tǒng)反應(yīng)1例（0.1%），表現(xiàn)為心慌、心悸。靜脈給藥導(dǎo)致注射部位疼痛、靜脈炎28例（3.3%），占445例靜脈給藥例數(shù)的6.3%。

2.2 發(fā)生ADR與未發(fā)生ADR基本資料比較 與未發(fā)生ADR的患兒比較，發(fā)生ADR的患兒年齡小、體重輕；發(fā)生ADR的患兒谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平高于未發(fā)生ADR的患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 發(fā)生ADR與未發(fā)生ADR患兒基本情況比較

2.3 發(fā)生ADR與未發(fā)生ADR用藥情況比較 靜脈給藥途徑ADR發(fā)生率為24.3%（108/445），明顯高于口服給藥ADR發(fā)生率19.4%（79/407），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。發(fā)生ADR和未發(fā)生ADR的患兒藥物劑量均為10 mg/（kg·d）。發(fā)生ADR患者用藥療程（5.2±2.1）d，未發(fā)生 ADR 患者用藥療程（3.4±1.9）d，發(fā)生 ADR 的患兒療程明顯大于未發(fā)生ADR的患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。發(fā)生 ADR 患者聯(lián)合用藥數(shù)為（1.1±0.8）種，未發(fā)生ADR患者聯(lián)合用藥數(shù)（1.2±0.4）種，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 阿奇霉素危險因素分析 分析患兒年齡、體重、ALT、AST、給藥途徑（靜脈給藥）、用藥療程等因素，發(fā)生ADR與未發(fā)生ADR患兒例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。年齡、體重、AST、ALT、靜脈給藥方式、療程是兒童應(yīng)用阿奇霉素發(fā)生ADR的可能危險因素，其中年齡、用藥療程OR值0.96、1.15均較高。見表2。

表2 阿奇霉素危險因素Logistic回歸分析

3 討 論

兒童肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等均未發(fā)育完全，易受病原微生物侵襲，易患感染性疾病，增加了抗菌藥物的應(yīng)用機(jī)會[8]，其藥物的吸收、分布、代謝、排泄、療效和毒性反應(yīng)均特殊，對臨床療效也會產(chǎn)生一定的影響，且兒童藥物安全性缺乏長期的臨床觀察資料，故其ADR發(fā)生率較高[9]，抗菌藥物的ADR發(fā)生率居首位[8，10]，因此，其安全用藥一直是人們長期關(guān)注的問題[11]。

阿奇霉素是紅霉素結(jié)構(gòu)修飾得到的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，抗菌譜較紅霉素廣，口服吸收快、組織分布廣，ADR輕，絕大多數(shù)患者均能耐受。焦偉杰等[5]在注射用阿奇霉素致兒童ADR危險因素分析研究中發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素ADR發(fā)生率分別為胃腸道反應(yīng)12.4%、靜脈炎2.8%、皮疹0.5%、肝功能異常0.7%、血小板減少0.2%、嗜睡0.2%，低齡、使用療程較長是導(dǎo)致患兒靜脈注射用阿奇霉素后發(fā)生ADR的可能危險因素，這與本研究結(jié)果一致。本研究還分析了不同給藥途徑和ADR之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)靜脈給藥亦可能是阿奇霉素發(fā)生ADR的危險因素。阿奇霉素是目前治療患兒肺炎支原體肺炎（MPP）的常用藥物，但現(xiàn)實問題是我國兒科臨床過多選擇靜脈途徑給藥，阿奇霉素靜脈制劑有過度使用現(xiàn)象?！吨腥A人民共和國藥典》在社區(qū)獲得性肺炎治療中建議阿奇霉素口服療程為5 d，并無提及靜脈應(yīng)用阿奇霉素療程問題[12]。

張俊等[13]在阿奇霉素ADR/不良事件分析報告中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，87.23%的ADR發(fā)生于靜脈滴注阿奇霉素，發(fā)生 ADR 中 0～10 歲年齡段占 33.45%，＞10～20 歲為10.05%。年齡和給藥途徑均增高了阿奇霉素ADR發(fā)生率。這可能是因為阿奇霉素主要通過肝臟代謝排泄，半衰期為35～48 h，連續(xù)給藥易產(chǎn)生藥物蓄積，低齡患兒肝功能尚未發(fā)育完全，更易發(fā)生ADR。本研究中，發(fā)生ADR的患兒AST、ALT水平均較高，因此，該藥用于患兒（特別是低齡患兒）時，更應(yīng)嚴(yán)密觀察用藥后的反應(yīng)和選擇適宜的療程，以降低藥品ADR的發(fā)生率。

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