王一涵，趙 斌，李龍浩，方文姬，陳 英，張 濤（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶400016）

惡性腫瘤是全球主要死亡原因之一，每年新發(fā)例數(shù)與死亡例數(shù)分別達(dá)到1 410萬和820萬[1-2]，因此，尋找潛在的腫瘤生物標(biāo)志物用以指導(dǎo)臨床決策有重要意義。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的脫乙酰酶[3]。有研究表明，SIRT1主要通過修飾組蛋白參與細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、凋亡、腫瘤發(fā)生及耐藥等多種過程[4]。SIRT1 在肺癌[5]、肝癌[6]、結(jié)直腸癌[7]、淋巴瘤等多種惡性腫瘤組織中高表達(dá)[8]。SIRT1表達(dá)水平與腫瘤患者的預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)，但各研究報(bào)道結(jié)果并不完全一致。本研究擬通過meta分析評(píng)價(jià)

SIRT1在腫瘤患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)中從建庫(kù)至2017年12月31日公開發(fā)表的關(guān)于SIRT1與腫瘤預(yù)后相關(guān)性的英文文獻(xiàn)。檢索詞包括：sirtuin1、SIRT1、cancer、carcinoma、neoplasm、tumor、prognosis、outcome、survival。對(duì)相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)展檢索。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為病理確診的腫瘤患者；（2）描述了SIRT1表達(dá)水平與腫瘤患者臨床結(jié)局的關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、案例報(bào)道、動(dòng)物或細(xì)胞系研究；（2）無法獲取相關(guān)臨床結(jié)局指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及 95% 置信區(qū)間（CI）；（3）非英文文獻(xiàn)。如果一篇文獻(xiàn)內(nèi)包括2個(gè)及以上試驗(yàn)，并且報(bào)道了不同結(jié)局，將作為獨(dú)立研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.2 方法

1.2.1 資料提取 數(shù)據(jù)由2名研究者獨(dú)立提取，包括：（1）文獻(xiàn)基本信息；（2）臨床信息（腫瘤類型、樣本量、隨訪時(shí)間）；（3）SIRT1 檢測(cè)方法及臨界值；（4）臨床結(jié)局指標(biāo)的HR及95%CI。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)?？偡譃?分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究所有分析均采用Stata 12.0軟件。效應(yīng)量選取HR及95%CI，若文獻(xiàn)未直接提供，按TIERNEY[9]推薦的方法計(jì)算。分析各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性，則需采用亞組分析或敏感度分析探索其異質(zhì)性的來源。通過漏斗圖、Begg′s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)578篇。仔細(xì)閱讀題目及摘要后，得到初篩文獻(xiàn)52篇。進(jìn)一步閱讀全文，最終納入英文文獻(xiàn)[10-43]34篇，共7 311例患者。其中，文獻(xiàn)[21，39]均可再分為2個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及分析。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果，見圖1。34篇納入文獻(xiàn)發(fā)表于2009—2017年，均采用免疫組織化學(xué)測(cè)定SIRT1的表達(dá)。質(zhì)量評(píng)分為6～8分。見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

2.2 meta分析結(jié)果 納入文獻(xiàn)中，33篇文獻(xiàn)（包含6 874例患者）報(bào)道了SIRT1表達(dá)水平與OS的關(guān)系。分析結(jié)果顯示，與SIRT1低表達(dá)比較，SIRT1高表達(dá)的腫瘤患者 OS 時(shí)間縮短（HR=1.66，95%CI為 1.36～2.02，P=0.000），見圖2。亞組分析結(jié)果顯示，按照腫瘤類型分組，消化道腫瘤與非消化道腫瘤均顯示SIRT1高表達(dá)患者 OS時(shí)間縮短（消化道腫瘤HR=1.46，95%CI為1.17～1.82，I2=75.2%；非消化道腫瘤HR=2.04，95%CI為1.38～3.00，I2=79.2%）；按照 HR 計(jì)算方法分組，單變量分析組異質(zhì)性明顯下降（HR=1.75，95%CI為 1.33～2.29，I2=47.7%），多變量分析組仍存在明顯異質(zhì)性（HR=1.62，95%CI為 1.26～2.08，I2=82.4%）。

圖2 SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者OS關(guān)系的meta分析森林圖

納入文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)（包含1 492例患者）報(bào)道了SIRT1表達(dá)水平與RFS的關(guān)系。分析結(jié)果顯示，SIRT1高表達(dá)的腫瘤患者RFS時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.71，95%CI為 1.03～2.83，P=0.039），見圖 3。

圖3 SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者RFS關(guān)系的meta分析森林圖

納入文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)（包含1570個(gè)患者）報(bào)道了SIRT1表達(dá)水平與DFS的關(guān)系。分析結(jié)果顯示，SIRT1不同表達(dá)水平的腫瘤患者DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.23，95%CI為 0.75～2.02，P=0.419），見圖 4。

圖4 SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者DFS關(guān)系的meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 33篇文獻(xiàn)報(bào)道了SIRT1表達(dá)水平與OS的關(guān)系，漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚（Begg′s test，P=0.002），見圖5。采用剪補(bǔ)法將估計(jì)缺失的研究納入后得到校正的合并效應(yīng)量HR=1.29，95%CI為1.05～1.58，P=0.016。

圖5 漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚

2.4 敏感度分析 SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者OS的敏感度分析結(jié)果，見圖6。分析結(jié)果顯示，每個(gè)單獨(dú)的研究結(jié)果對(duì)總體合并效應(yīng)量并無明顯影響。

圖6 SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者OS的敏感度分析

3 討論

SIRT1通過賴氨酸去乙?；饔谜{(diào)節(jié)靶蛋白活性，在胚胎發(fā)育、分化及維持自身平衡中發(fā)揮重要作用[44]。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1同時(shí)具有抑制腫瘤及促進(jìn)腫瘤的雙重作用。一方面，SIRT1可以通過維持基因穩(wěn)定性從而抑制腫瘤發(fā)生[45]；另一方面，SIRT1也可通過去乙?；{(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的活性，調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，維持腫瘤干細(xì)胞存活，促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[46]。此外，SIRT1還參與腫瘤細(xì)胞獲得性耐藥[47]。本研究通過meta分析探討SIRT1表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，與SIRT1低表達(dá)腫瘤患者比較，SIRT1高表達(dá)患者OS、RFS縮短。SIRT1高表達(dá)是腫瘤預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果提示，SIRT1可能作為判斷腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物及潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高治療效果。

分析發(fā)現(xiàn)，研究SIRT1表達(dá)水平與腫瘤患者OS的各文獻(xiàn)結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.000，I2=77.9%）。作者展開了敏感度分析，結(jié)果顯示，單一研究對(duì)總合并效應(yīng)量并無明顯影響。亞組分析顯示腫瘤類型、HR計(jì)算方法都可能導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。其他因素如患者基線特征（包括年齡、腫瘤分期、分化程度等）、臨界值、隨訪時(shí)間等方面的差異也可能是各研究異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。針對(duì)納入研究存在的發(fā)表偏倚，作者采用剪補(bǔ)法分析得到校正的合并效應(yīng)量HR=1.289，95%CI為 1.05～1.58，證實(shí)了本研究結(jié)果的可靠性。此外，meta分析結(jié)果顯示，SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者低 RFS相關(guān)（P=0.039），與 DFS無關(guān)（P=0.419）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，研究SIRT1與RFS相關(guān)性的文獻(xiàn)納入腫瘤類型包括乳腺癌（39.0%）、頭頸部腫瘤（29.3%）、消化道腫瘤（18.3%）及腎癌（13.4%），其中報(bào)道的腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者所占比例達(dá)到52.5%；而SIRT1與DFS相關(guān)性的文獻(xiàn)納入腫瘤類型包括乳腺癌（58.5%）及消化道腫瘤（41.5%），Ⅲ～Ⅳ期患者占38.9%。結(jié)果提示，RFS、DFS與SIRT1相關(guān)性的差異可能是由腫瘤類型及分期的不同所導(dǎo)致。目前，仍需更多臨床研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步分析SIRT1在不同腫瘤類型及不同腫瘤期別中的預(yù)后價(jià)值。

本研究仍存在一定局限性：（1）各文獻(xiàn)中SIRT1表達(dá)水平的臨界值不統(tǒng)一；（2）部分研究未直接提供HR值，需要通過生存曲線計(jì)算提取估計(jì)值，未能獲取HR值的文獻(xiàn)被排除；（3）報(bào)道陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易發(fā)表；（4）本研究結(jié)果可能受到某些混雜因素的影響。因此，對(duì)本研究結(jié)果的解讀應(yīng)更加謹(jǐn)慎。

綜上所述，SIRT1高表達(dá)與腫瘤患者的不良預(yù)后有一定關(guān)系。隨著對(duì)SIRT1作用機(jī)制的深入研究，以及更多高質(zhì)量臨床研究的設(shè)計(jì)及開展，SIRT1有望作為腫瘤預(yù)后標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn)，為臨床治療提供新的思路和方法。

[1]FERLAY J，SOERJOMATARAM I，DIKSHIT R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136（5）：e359-386.

[2]SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A.Cancer statistics，2016[J].CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[3]郭淑芹，朱春英，張?jiān)屏?SIRT1與腫瘤[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2011，38（8）：596-572.

[4]SAUNDERS LR，VERDIN E.Sirtuins：critical regulators at the crossroads between cancer and aging[J].Oncogene，2007，26（37）：5489-5504.

[5]GRBESA I，PAJARES MJ，MARTINEZ-TERROBA E，et al.Expression of sirtuin 1 and 2 is associated with poor prognosis in non-small cell lung cancer patients[J].PLoS ONE，2015，10（4）：e0124670.

[6]CHEN J，ZHANG B，WONG N，et al.Sirtuin 1 is upregulated in a subset of hepatocellular carcinomas where it is essential for telomere maintenance and tumor cell growth[J].Cancer Res，2011，71（12）：4138-4149.

[7]KRIEGL L，VIETH M，KIRCHNER T，et al.Up-regulation of c-MYC and SIRT1 expression correlates with malignant transformation in the serrated route to colorectal cancer[J].Oncotarget，2012，3（10）：1182-1193.

[8]NIHAL M，AHMAD N，WOOD GS.SIRT1 is upregulated in cutaneous T-cell lymphoma，and its inhibition induces growth arrest and apoptosis[J].Cell Cycle，2014，13（4）：632-640.

[9]TIERNEY JF，STEWART LA，GHERSI D，et al.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials，2007，8（1）：16.

[10]QIU G，LI X，WEI C，et al.The Prognostic Role of SIRT1-Autophagy Axis in Gastric Cancer[J].Dis Markers，2016，2016（6）：6869415.

[11]CHEN HC，JENG YM，YUAN RH，et al.SIRT1 promotes tumorigenesis and resistance to chemotherapy in hepatocellular carcinoma and its expression predicts poor prognosis[J].Ann Surg Oncol，2012，19（6）：2011-2019.

[12]CHENG F，SU L，YAO C，et al.SIRT1 promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis in colorectal cancer by regulating Fra-1 expression[J].Cancer Lett，2016，375（2）：274-283.

[13]JIN MS，HYUN CL，PARK IA，et al.SIRT1 induces tumor invasion by targeting epithelial mesenchymal transition-related pathway and is a prognostic marker in triple negative breast cancer[J].Tumour Biol，2016，37（4）：4743-4753.

[14]NOSHO K，SHIMA K，IRAHARA N，et al.SIRT1 histone deacetylase expression is associated with microsatellite instability and CpG island methylator phenotype in colorectal cancer[J].Mod Pathol，2009，22（7）：922-932.

[15]ZHANG T，RONG N，CHEN J，et al.SIRT1 expression is associated with the chemotherapy response and prognosis of patients with advanced NSCLC[J].PLoS One，2013，8（11）：e79162.

[16]LI C，WANG L，ZHENG L，et al.SIRT1 expression is associated with poor prognosis of lung adenocarcinoma[J].Onco Targets Ther，2015，8（1）：977-984.

[17]NOGUCHI A，LI X，KUBOTA A，et al.SIRT1 expression is associated with good prognosis for head and neck squamous cell carcinoma patients[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol，2013，115（3）：385-392.

[18]NOGUCHI A，KIKUCHI K，ZHENG H，et al.SIRT1 expression is associated with a poor prognosis，whereas DBC1 is associated with favorable outcomes in gastric cancer[J].Cancer Med，2014，3（6）：1553-1561.

[19]JANG KY，NOH SJ，LEHWALD N，et al.SIRT1 and c-Myc promote liver tumor cell survival and predict poor survival of human hepatocellular carcinomas[J].PLoS One，2012，7（9）：e45119.

[20]JUNG W，HONG KD，JUNG WY，et al.SIRT1 Expression Is Associated with Good Prognosis in Colorectal Cancer[J].Korean J Pathol，2013，47（4）：332-339.

[21]SONG S，LUO M，SONG Y，et al.Prognostic role of SIRT1 in hepatocellular carcinoma[J].J Coll Physicians Surg Pak，2014，24（11）：849-854.

[22]WANG J，WANG C.Prognostic and Predictive Role of Sirtuin1 Expression in Lung Adenocarcinoma[J].Clin Lab，2016，62（10）：1989-1994.

[23]HE Z，YI J，JIN L，et al.Overexpression of Sirtuin-1 is associated with poor clinical outcome in esophageal squamous cell carcinoma[J].Tumour Biol，2016，37（6）：7139-7148.

[24]HAO C，ZHU PX，YANG X，et al.Overexpression of SIRT1 promotes metastasis through epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer，2014，14（1）：978.

[25]MVUNTA DH，MIYAMOTO T，ASAKA R，et al.Overexpression of SIRT1 is Associated With Poor Outcomes in Patients With Ovarian Carcinoma[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol，2017，25（6）：415-421.

[26]SHUANG T，WANG M，ZHOU Y，et al.Over-expression of Sirt1 contributes to chemoresistance and indicates poor prognosis in serous epithelial ovarian cancer（EOC）[J].Med Oncol，2015，32（12）：260.

[27]CHUNG SY，JUNG YY，PARK IA，et al.Oncogenic role of SIRT1 associated with tumor invasion，lymph node metastasis，and poor disease-free survival in triple negative breast cancer[J].Clin Exp metastasis，2016，33（2）：179-185.

[28]BENARD A，GOOSSENS-BEUMER IJ，HOESEL AQ，et al.Nuclear expression of histone deacetylases and their histone modifications predicts clinical outcome in colorectal cancer[J].Histopathology，2015，66（2）：270-282.

[29]JANG SH，MIN KW，PAIK SS，et al.Loss of SIRT1 histone deacetylase expression associates with tumour progression in colorectal adenocarcinoma[J].J Clin Pathol，2012，65（8）：735-739.

[30]DERR RS，HOESEL AQ，BENARD A，et al.High nuclear expression levels of histone-modifying enzymes LSD1，HDAC2 and SIRT1 in tumor cells correlate with decreased survival and increased relapse in breast cancer patients[J].BMC Cancer，2014，14（1）：604.

[31]CHEN X，SUN K，JIAO S，et al.High levels of SIRT1 expression enhance tumorigenesis and associate with a poor prognosis of colorectal carcinoma patients[J].Sci Rep，2014，4（1）：7481.

[32]STENZINGER A，ENDRIS V，KLAUSCHEN F，et al.High SIRT1 expression is a negative prognosticator in pancreatic ductal adenocarcino-ma[J].BMC Cancer，2013，13（1）：450.

[33]WU M，WEI W，XIAO X，et al.Expression of SIRT1 is associated with lymph node metastasis and poor prognosis in both operable triple-negative and non-triple-negative breast cancer[J].Med Oncol，2012，29（5）：3240-3249.

[34]KIM JR，MOON YJ，KWON KS，et al.Expression of SIRT1 and DBC1 is associated with poor prognosis of soft tissue sarcomas[J].PLoS One，2013，8（9）：e74738.

[35]FENG H，GUO P，WANG J，et al.Expression of Leptin and Sirtuin-1 is associated with poor prognosis in patients with osteosarcoma[J].Pathol Res Pract，2016，212（4）：319-324.

[36]CHA EJ，NOH SJ，KWON KS，et al.Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis of gastric carcinoma[J].Clin Cancer Res，2009，15（13）：4453-4459.

[37]LEE H，KIM KR，NOH SJ，et al.Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis for breast carcinoma[J].Hum Pathol，2011，42（2）：204-213.

[38]CAO YW，LI WQ，WAN GX，et al.Correlation and prognostic value of SIRT1 and Notch1 signaling in breast cancer[J].J Exp Clin Cancer Res，2014，33（1）：97.

[39]ZHANG S，HUANG S，DENG C，et al.Co-ordinated overexpression of SIRT1 and STAT3 is associated with poor survival outcome in gastric cancer patients[J].Oncotarget，2017，8（12）：18848-18860.

[40]LV L，SHEN Z，ZHANG J，et al.Clinicopathological significance of SIRT1 expression in colorectal adenocarcinoma[J].Med Oncol，2014，31（6）：965.

[41]ZHANG LH，HUANG Q，F(xiàn)AN XS，et al.Clinicopathological significance of SIRT1 and p300/CBP expression in gastroesophageal junction（GEJ）cancer and the correlation with E-cadherin and MLH1[J].Pathol Res Pract，2013，209（10）：611-617.

[42]ZHANG W，LUO J，YANG F，et al.BRCA1 inhibits AR-mediated proliferation of breast cancer cells through the activation of SIRT1[J].Sci Rep，2016，6（1）：22034.

[43]NOH SJ，KANG MJ，KIM KM，et al.Acetylation status of P53 and the expression of DBC1，SIRT1，and androgen receptor are associated with survival in clear cell renal cell carcinoma patients[J].Pathology，2013，45（6）：574-580.

[44]王鑫鑫，吳夢(mèng)，周思欣，等.SIRT1與代謝及腫瘤的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2013，53（8）：90-93.

[45]馬威，盧穎，毛俊，等.SIRT1基因在腫瘤中的作用機(jī)制[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2015，42（1）：40-42.

[46]陳厚早，張祝琴，韋玉生，等.去乙?；窼IRT1的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29（3）：441-447.

[47]周琰，姚陽(yáng).沉默信息調(diào)節(jié)因子1與腫瘤耐藥相關(guān)研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2013，11（4）：345-350.