趙麗敏 孫美珍 范秀琴

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030001

青少年肌陣攣癲癇是一種常見(jiàn)的特發(fā)性全面性癲癇綜合征(idiopathic generalized epilepsy，IGEs)。臨床典型特征為晨醒后肌陣攣發(fā)作，其典型臨床特征為肌陣攣發(fā)作，可伴有全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。通常于14～18歲起病，男女發(fā)病率相。丙戊酸鈉一直以來(lái)被認(rèn)為是治療青少年肌陣攣癲癇的首選一線抗癲癇藥物，近年來(lái)新型抗癲癇藥物左乙拉西坦也常用于其治療，且取得良好的療效。但是，關(guān)于上述兩種藥物對(duì)青少年肌陣攣癲癇的療效比較尚不明確，本研究將對(duì)上述兩種藥物單藥治療青少年肌陣攣癲癇的療效進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1．1臨床資料收集2016-01—2017-06山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院癲癇?？崎T診及山西醫(yī)科大學(xué)癲癇研究所就診的青少年肌陣攣癲癇患者60例。隨機(jī)分為左乙拉西坦治療組和丙戊酸鈉組各30例。左乙拉西坦組(LEV組)：男16例，女14例，發(fā)病年齡12～21(16.33±2.167)歲；病程4～22(11.40±4.636)月；肌陣攣平均每月發(fā)作(4.50±1.106)次，全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作平均每月發(fā)作(1.37±0.850)次。丙戊酸鈉組(VPA組)：男17例，女13例；起病年齡12～19(16.03±2.157)歲；病程3～23(10.77±4.925)月；肌陣攣平均每月發(fā)作(4.30±1.106)次，全面性強(qiáng)直陣攣平均每月發(fā)作(1.50±0.802)次。2組性別、起病年齡、病程、肌陣攣發(fā)作次數(shù)、全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作次數(shù)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1?；颊吣X電圖資料見(jiàn)圖1～3。

表1 2組一般資料比較

圖1 女性患者，19歲，發(fā)作形式主要表現(xiàn)為MS+GTCS腦電圖表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性棘慢、多棘慢復(fù)合波

1．2入選及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在12～30歲，性別不限；(2)結(jié)合臨床及腦電圖表現(xiàn)確診的青少年肌陣攣癲癇患者；(3)無(wú)全身器質(zhì)性、代謝性疾病，無(wú)腦部疾?。?4)行頭顱CT或MRI檢查無(wú)異常。癲癇的診斷和分類依據(jù)按照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE) 2001年對(duì)癲癇發(fā)作及癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新生兒肌陣攣癲癇；(2)臨床表現(xiàn)為肌陣攣發(fā)作，但腦電圖無(wú)癇性放電表現(xiàn)的患者；(3)由原發(fā)于系統(tǒng)性疾病、肝性腦病、肌肉疾病等所引起的肌陣攣發(fā)作；(4)生理性肌陣攣；(5)多發(fā)性抽動(dòng)；(6)進(jìn)行性肌陣攣。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；(2)治療過(guò)程中出現(xiàn)的任何類型嚴(yán)重疾??；(3)自行使用其他抗癲癇藥物；(4)患者要求退出研究，或研究者認(rèn)為不宜繼續(xù)進(jìn)行研究；(5)患者懷孕。

圖2 男性患者，17歲，發(fā)作形式表現(xiàn)為MS+GTCS，腦電圖表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性棘慢復(fù)合波

圖3 男性患者，14歲，發(fā)作形式表現(xiàn)為MS+GTCS+AS，腦電圖表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性棘慢復(fù)合波

1．3方法左乙拉西組：給予左乙拉西坦(商品名：開(kāi)浦蘭，優(yōu)時(shí)比制藥 500 mg/片)，起始劑量 500～1 000 mg /d，每周增加劑量250～500 mg，維持劑量1 000～3 000 mg，治療24周。丙戊酸鈉組：給予丙戊酸鈉緩釋片(商品名：德巴金，賽諾菲制藥 500 mg/片)起始劑量250～500 mg/d，每周增加250～500 mg，維持劑量500～1 250 mg，治療24周。2組治療過(guò)程中根據(jù)臨床發(fā)作調(diào)整藥物劑量。2組于用藥后每月行血常規(guī)、肝功、腎功化驗(yàn)，必要時(shí)行丙戊酸鈉血藥濃度檢測(cè)。治療前及治療24周后所有患者行視頻腦電圖監(jiān)測(cè)。

1．4療效判定

1．4．1 臨床療效：用藥24周后進(jìn)行療效判定，以治療前8周的每月肌陣攣、全面性強(qiáng)直陣攣平均發(fā)作頻率作為基線，根據(jù)治療24周后肌陣攣、全面性強(qiáng)直陣攣每月發(fā)作頻率減少的百分率進(jìn)行療效判斷。①完全控制：發(fā)作減少100%；②有效：發(fā)作減少≥50%；③無(wú)效：發(fā)作減少<50%或發(fā)作次數(shù)較治療前增多?？傆行?控制率+有效率。

1．4．2 腦電圖改變：以治療前腦電圖癇性放電指數(shù)為基線，以治療24周后癇性放電減少的百分率為標(biāo)準(zhǔn)：①控制：癇性放電減少100%，即無(wú)癇性放電；②好轉(zhuǎn)：癇性放電減少≥50%；③ 無(wú)效：癇性放電減少<50%或癇性放電增多?？傆行?控制率+好轉(zhuǎn)率。

2 結(jié)果

左乙拉西坦組：1例女性患者接受1 500 mg/d治療16周后，因考慮經(jīng)濟(jì)問(wèn)題改用其他藥物，退出研究。丙戊酸鈉組：1例男性患者接受1.0 g/d治療第8周因丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2倍退出研究，口服保肝藥水飛薊賓膠囊(3粒/次，3次/d)14 d轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常；1例女性患者0.75 g/d治療16周后因體質(zhì)量較前增加5.5 kg退出研究，停藥后體質(zhì)量于8周內(nèi)恢復(fù)正常。

2．1臨床療效

2．1．1 2組肌陣攣改善情況比較：左乙拉西坦組總有效率為79.31%，丙戊酸鈉組總有效率為85.71% 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.404，P=0.52)。見(jiàn)表2。

表2 LEV組與VPA組用藥后MS改善情況

注：與VPA組比較，*P>0.05

2．1．2 2組全面性強(qiáng)直陣攣改善情況比較：左乙拉西坦組總有效率為89.65%，丙戊酸鈉組總有效率為82.14%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.666，P=0.414)。 見(jiàn)表3。

2．2 2組腦電圖改善情況比較左乙拉西坦組總有效率為72.41%，丙戊酸鈉組總有效率為75.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.049，P=0.825)。見(jiàn)表4。

表3 2組用藥后GTCS改善情況比較 [n(%)]

注：與VPA組比較，*P>0.05

表4 2組治療后腦電圖改善情況比較 [n(%)]

注：與VPA組比較，*P>0.05

2．3 2組不良反應(yīng)比較嗜睡1例，易激惹1例，總發(fā)生率為6.90%；丙戊酸鈉組不良反應(yīng)包括：頭暈1例，嗜睡1例，惡心、嘔吐2例，脫發(fā)1例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例，體質(zhì)量增加1例，總發(fā)生率為25.00%。 丙戊酸鈉組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于左乙拉西坦(χ2=6.02，P<0.05)。患者經(jīng)減少藥物劑量或?qū)ΠY治療后上述不適癥狀均有好轉(zhuǎn)。

3 討論

青少年肌陣攣癲癇是一種常見(jiàn)的特發(fā)性全面性癲癇綜合征，約占所有癲癇類型的4%～10%[1-3]，占特發(fā)性全面性癲癇的 23.3%～26%[4-5]。遺傳因素在青少年肌陣攣癲癇的發(fā)病中起著重要作用，目前發(fā)現(xiàn)的與青少年肌陣攣癲癇相關(guān)的基因有EFHC1、GABRA1、CACNB4、GABRD、CASR、BRD2等[6-8]。EFHC1被認(rèn)為是與青少年肌陣攣癲癇發(fā)病最相關(guān)的基因[9-11]，其是一種編碼與鈣離子結(jié)合的EF手型結(jié)構(gòu)域，具有鈣離子感受器作用。2009年DE NIJS等[12]研究表明EFHC1是一種微管蛋白相關(guān)基因，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。隨后相關(guān)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EFHC1可以干擾有絲分裂的紡錘體，減慢有絲分裂的M期，誘導(dǎo)微管聚集，增加細(xì)胞凋亡。而突變的EFHC1可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少，皮層神經(jīng)元密度增加，最終形成異常環(huán)路引起癲癇發(fā)作[13-18]。

青少年肌陣攣癲癇患者于10～25歲發(fā)病[16-17]，常見(jiàn)的誘因有睡眠不足、飲酒、情緒應(yīng)激、閃光刺激等。最近研究表明[18-21]青少年肌陣攣癲癇發(fā)病的解剖學(xué)機(jī)制為丘腦和大腦皮層顯微結(jié)構(gòu)的完整性改變，其典型的臨床特征為晨醒后累及單側(cè)或雙側(cè)肩臂的不規(guī)則、快速、單詞或多次抽動(dòng)，不伴意識(shí)喪失；90%～95%的患者合并全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，且強(qiáng)直期持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[4]，通常于肌陣攣后數(shù)月發(fā)生，9%～25%的患者伴有失神發(fā)作[22-23]。目前相關(guān)研究[24]認(rèn)為，青少年肌陣攣癲癇患者伴失神發(fā)作是預(yù)后不良的標(biāo)記。GIORGI研究表明[25]，青少年肌陣攣癲癇患者可伴有一定程度的社會(huì)認(rèn)知功能障。發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為全導(dǎo)3～6 Hz棘慢或多棘慢復(fù)合波發(fā)放，發(fā)作間期表現(xiàn)為廣泛棘慢復(fù)合波發(fā)放，其產(chǎn)生機(jī)制為異常的丘腦皮質(zhì)環(huán)路[26-27]。隨后相關(guān)研究認(rèn)為[28]，腦電圖長(zhǎng)時(shí)間放電(>3 s)預(yù)示著青少年肌陣攣癲癇預(yù)后不良。

一直以來(lái)，丙戊酸鈉被認(rèn)為是治療青少年肌陣攣癲癇首選的抗癲癇藥物，有效率最高可達(dá)80%～90%[29-30]。丙戊酸鈉的作用機(jī)制為：(1)通過(guò)抑制電壓依賴性鈉通道活性，持續(xù)的減少神經(jīng)元持續(xù)高頻率放電[31]；(2)抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶、增加GABA合成酶活性。丙戊酸鈉口服生物利用度70%～90%，蛋白結(jié)合率約90%，主要經(jīng)肝臟代謝，半衰期為8～12 h。丙戊酸鈉常見(jiàn)的不良反應(yīng)可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(嗜睡、頭暈、走路不穩(wěn)等)、消化系統(tǒng)(食欲減退、便秘、口干等)，生殖系統(tǒng)(閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征等)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)有急性胰腺炎壞死，常發(fā)生于兒童。值得關(guān)注的是，丙戊酸鈉可通過(guò)胎盤，引起一系列的先天畸形，如神經(jīng)管發(fā)育不全、顱面畸形和骨骼缺損等，因此，有生育計(jì)劃的女性應(yīng)慎用丙戊酸鈉。此外，新型抗癲癇藥拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等治療青少年肌陣攣也有較好的療效[32-34]。然而，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[35-37]，拉莫三嗪可以加重部分患者的肌陣攣發(fā)作，且有時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重的皮疹，因此拉莫三嗪不作為治療青少年肌陣攣癲癇的首選用藥。CRESPEL等[29]發(fā)現(xiàn)，托吡酯治療青少年肌陣攣癲癇耐受性不及丙戊酸鈉和拉莫三嗪，提出托吡酯只作為一線治療失敗后選擇或者輔助用藥。

新型抗癲癇藥物左乙拉西坦生物利用度高、蛋白結(jié)合率低、不良反應(yīng)小、理想的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等成為近幾年來(lái)治療青少年肌陣攣癲癇的常用新型抗癲癇藥物[38-39]。前左乙拉西坦作用機(jī)制尚確，可能的機(jī)制有：(1)抑制鈣離子通道(N-CaV2.2)的作用，從而減少鈣離子的釋放；(2)抑制鋅和其他γ-氨基丁酸依賴性或甘氨酸依賴性的負(fù)性異構(gòu)調(diào)節(jié)遞質(zhì)的抑制作用。目前關(guān)于丙戊酸鈉和左乙拉西坦單藥治療青少年肌陣攣癲癇的療效比較尚不明確。在本研究中，左乙拉西坦組肌陣攣和全面性強(qiáng)直陣攣總有效率分別為79.31%、89.65%，丙戊酸鈉組肌陣攣和全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的總有效率分別為85.71%和82.14%，結(jié)果提示兩藥緩解肌陣攣和全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的總有效率均無(wú)顯著差異(P<0.05)，說(shuō)明左乙拉西坦治療青少年肌陣攣癲癇的療效與丙戊酸鈉相當(dāng)。2016年BABTAIN等[40]對(duì)左乙拉西坦和丙戊酸鈉治療青少年肌陣攣癲癇療效做過(guò)比較研究，丙戊酸鈉組肌陣攣和全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的總有效率分別為76.5%、87.5%，左乙拉西坦組總有效率分別為71.9%、87.5%，結(jié)果表明兩藥療效相同。最近，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于青少年肌陣攣癲癇對(duì)抗癲癇藥物的療效分析的研究也表明兩種藥物對(duì)青少年肌陣攣癲癇的療效相同[41]。本研究結(jié)果符合上述文獻(xiàn)報(bào)道。

值得關(guān)注的是，青少年肌陣攣癲癇需終生治療，停藥后復(fù)發(fā)幾率大于80%[42]，因此選擇治療藥物時(shí)不僅需要考慮療效，而且抗癲癇藥物的長(zhǎng)期慢性副作用也不容忽視。本研究表明左乙拉西坦和丙戊酸鈉盡管療效相同，但左乙拉西坦組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.90%)明顯低于丙戊酸鈉組(25.00%)，故提示左乙拉西坦日后可能成為治療青少年肌陣攣癲癇的首選一線藥物。本研究樣本量少，日后需要大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證上述結(jié)論。

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