袁偉　梁紹棟　張忠民

[摘要]目的 探討血清C反應(yīng)蛋白（CRP）與基底節(jié)區(qū)腦出血早期血腫擴(kuò)大（EHG）的關(guān)系。方法 連續(xù)收集并分析2010年1月～2017年6月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院112例基底節(jié)區(qū)腦出血患者的臨床資料。根據(jù)入院后48 h內(nèi)血腫體積變化分為血腫穩(wěn)定組（n=81）和血腫擴(kuò)大組（n=31），血腫擴(kuò)大組是指入院后48 h內(nèi)血腫體積絕對(duì)增長(zhǎng)量>12.5 ml或血腫相對(duì)增長(zhǎng)率>33%的患者，血腫穩(wěn)定組是入院后48 h內(nèi)血腫絕對(duì)增長(zhǎng)≤12.5 ml或血腫相對(duì)增長(zhǎng)率≤33%的患者。比較血腫穩(wěn)定組與擴(kuò)大組間的基線資料，采用Logistic回歸模型分析CRP水平和基底節(jié)區(qū)腦出血血腫擴(kuò)大的相關(guān)性。結(jié)果 納入的112例基底節(jié)區(qū)腦出血患者中，31例（27.6%）發(fā)生了EHG，81例（72.4%）血腫體積穩(wěn)定。血腫穩(wěn)定組的CRP水平與擴(kuò)大組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（7.1±4.7）mg/L vs.（13.0±5.3）mg/L，P<0.001]。Logistic回歸模型分析提示，CRP（OR=2.98，95%CI=1.591～5.583，P=0.001）是基底節(jié)區(qū)腦出血EHG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 血清CRP是基底節(jié)區(qū)腦出血EHG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]腦出血；血腫擴(kuò)大；C反應(yīng)蛋白

[中圖分類號(hào)] R743.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）2（c）-0004-04

[Abstract]Objective To investigate the correlation between serum C-reactive protein （CRP） and hematoma enlargement at early stage （EHG） of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.Methods The clinical data of 112 patients with intracerebral hemorrhage in basal ganglia region from January 2010 to June 2017 in Affiliated Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical University were continuously collected and analyzed.According to the changes of hematoma volume within 48 hours after admission，the patients were divided into the stable hematoma group （n=81） and the hematoma enlargement group （n=31）.The hematoma enlargement group was the patients with absolute increase in hematoma volume > 12.5 ml or relative hematoma growth rate > 33% within 48 hours after admission.The stable hematoma group was the patients with absolute increase in hematoma volume ≤ 12.5 ml or relative hematoma growth rate ≤ 33% within 48 hours after admission.The baseline data between the stable hematoma group and the enlargement group were compared.Logistic regression model was used to analyze the correlation between CRP level and hematoma enlargement of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.Results Among the included 112 patients with intracerebral hemorrhage in basal ganglia region，EHG occurred in 31 cases （27.6%），and 81 cases （72.4%） had stable hematoma volume.The stable hematoma group and the enlargement group were compared，and the level of CRP was [（7.1±4.7）mg/L vs. （13.0±5.3）mg/L，P<0.001].The difference was statistically significant.Logistic regression model analysis suggested that CRP （OR=2.98，95%CI=1.591-5.583，P=0.001） was an independent risk factor for EHG of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.Conclusion Serum CRP is an independent risk factor for EHG of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.

[Key words]Cerebral hemorrhage；Hematoma enlargement；C-reactive protein

原發(fā)性腦出血（primary intracerebral hemorrhage，PICH）是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血，占腦卒中的10%～20%，具有極高死亡率及致殘率[1]。腦出血患者臨床進(jìn)程不穩(wěn)定，20%～40%的患者易發(fā)生早期血腫擴(kuò)大（EHG），是PICH患者早期病情惡化及預(yù)后不良的主要因素[2]。炎癥是PICH的病理學(xué)基礎(chǔ)，入院時(shí)的炎性標(biāo)志，如發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6、纖維蛋白原升高等與腦出血患者短期預(yù)后不良有關(guān)[3-4]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)標(biāo)志物之一，近年來(lái)，許多臨床研究已證實(shí)血清CRP水平和心腦血管疾病的發(fā)生和預(yù)后顯著相關(guān)[5-6]，但血清CRP與腦出血血腫擴(kuò)大的關(guān)系不清。本研究旨在探討血清CRP與基底節(jié)區(qū)腦出血EHG的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

連續(xù)收集2010年1月～2017年6月于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)外科經(jīng)頭部CT確診為基底節(jié)區(qū)腦出血并住院治療的112例患者臨床資料。根據(jù)入院后48 h內(nèi)血腫體積變化分為血腫穩(wěn)定組（n=81）和血腫擴(kuò)大組（n=31），血腫擴(kuò)大組是指入院后48 h內(nèi)血腫體積絕對(duì)增長(zhǎng)量>12.5 ml或血腫相對(duì)增長(zhǎng)率 >33%的患者，血腫穩(wěn)定組是入院后48 h內(nèi)血腫絕對(duì)增長(zhǎng)≤12.5 ml或血腫相對(duì)增長(zhǎng)率≤33%的患者。比較血腫穩(wěn)定組與擴(kuò)大組的臨床資料，采用Logistic回歸模型分析CRP水平和基底節(jié)區(qū)腦出血血腫擴(kuò)大的相關(guān)性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①取得患者及其家屬知情同意；②頭顱CT確診為基底節(jié)區(qū)腦出血且未破入腦室者；③發(fā)病后在6 h內(nèi)入院者；④入院后未行手術(shù)干預(yù)者（如部分血腫較大或昏迷較深的患者，家屬選擇保守治療）；⑤年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期（1個(gè)月內(nèi)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他感染性疾病的患者；②嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全患者；③繼發(fā)性腦出血（如外傷、腫瘤、血管畸形等引起的出血）。所有入選患者在院期間根據(jù)自發(fā)性腦出血治療指南（美國(guó)指南）給予選擇性降顱內(nèi)壓、降血壓、防止并發(fā)癥等治療。所有入選患者經(jīng)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法

入院當(dāng)日收集所有患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、腦卒中史、吸煙史、飲酒史、藥物史、近期發(fā)熱或感染史、隨機(jī)血糖、入院體溫、血壓及入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表評(píng)分等。所有信息均由患者和（或）家屬提供。糖尿病和高血壓定義為本次發(fā)病前曾被二級(jí)甲等以上醫(yī)院診斷患有此病或已在服用相關(guān)藥物。

1.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

入院后所有患者采集靜脈血完成相關(guān)檢驗(yàn)，詳細(xì)記錄CRP、白細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、D二聚體、隨機(jī)血糖、體溫、血小板計(jì)數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4影像學(xué)檢查

入院后即刻完成頭顱CT檢查且顯示為基底節(jié)區(qū)高密度影像，24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，觀察血腫體積變化情況，由兩位專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)血腫體積及血腫擴(kuò)大影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行計(jì)算評(píng)估[5-6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EHG的危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸模型分析，即先將血腫擴(kuò)大作為因變量，其余因素作為自變量進(jìn)行單因素分析，P<0.05的因素再次行多因素Logistic回歸模型分析，從而判定基底節(jié)區(qū)腦出血患者發(fā)生EHG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料與實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的比較

本組共納入112例患者，男55例，女57例；年齡（59.7±13.4）歲；高血壓史91例（81.2%），糖尿病史10例（8.9%），腦卒中史13例（11.6%）；嗜煙史20例（17.8%），嗜酒史者22例（19.6%），血清CRP水平為（8.8±5.5）mg/L，兩組的CRP水平、隨機(jī)血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、D二聚體值、口服抗凝藥史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而兩組的年齡、性別、CRP檢測(cè)時(shí)間、血腫基線體積、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、嗜煙史、嗜酒史等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1、表2）。

2.2血腫擴(kuò)大危險(xiǎn)因素分析

二分類Logistic單變量回歸模型結(jié)果提示，CRP、隨機(jī)血糖值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)是基底節(jié)區(qū)腦出血EHG的危險(xiǎn)因素（P<0.05），與其他因素?zé)o關(guān)；二分類多變量Logistic回歸模型結(jié)果提示，CRP是基底節(jié)區(qū)腦出血EHG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

3討論

基底節(jié)區(qū)涉及大腦核心區(qū)域，該區(qū)腦出血的神經(jīng)功能預(yù)后與其出血量、出血部位、血腫擴(kuò)大、破入腦室緊密相關(guān)。近年來(lái)，有關(guān)研究證實(shí)腦出血患者一旦發(fā)生EHG，即使積極地進(jìn)行外科干預(yù)，其預(yù)后仍然不理想[4，6]，因此EHG被看作是腦出血一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。早期識(shí)別EHG危險(xiǎn)因素，及早進(jìn)行干預(yù)，能使治療朝有利的方向發(fā)展。

目前有關(guān)腦出血EHG危險(xiǎn)因素的研究較多，認(rèn)為EHG的發(fā)生與凝血功能障礙、高血壓史、出血部位、未破入腦室、血腫體積、發(fā)病時(shí)間距首次CT檢查時(shí)間及炎癥反應(yīng)的因素有關(guān)。Di Napoli等[5-6]認(rèn)為炎癥反應(yīng)與腦出血EHG密切相關(guān)。Silva等[2]的研究顯示，高水平的白細(xì)胞介素6是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為腦出血患者EHG的重要預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)多位學(xué)者也著力于血清CRP水平與腦出血相關(guān)危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究，其認(rèn)為血清CRP變化水平與急性出血性腦卒中血腫體積變化[7-9]和神經(jīng)功能惡化[10-11]存在相關(guān)性，同時(shí)認(rèn)為血清CRP變化水平可能成為自發(fā)性腦出血患者再次出血和早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)測(cè)因素，這些研究成果共同揭示了炎癥反應(yīng)與EHG之間存在相關(guān)性。本研究分析發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)腦出血EHG患者發(fā)病最初幾小時(shí)內(nèi)的CRP水平較非EHG患者顯著升高，且Logistic回歸模型證實(shí)CRP是EHG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提示該病發(fā)病后血清CRP水平的變化與EHG的發(fā)生存在相關(guān)性，驗(yàn)證了炎癥反應(yīng)與EHG的相關(guān)性，可作為基底節(jié)區(qū)腦出血后病情惡化的監(jiān)控指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，基底節(jié)腦出血患者中，血腫擴(kuò)大組和血腫穩(wěn)定組間的CRP水平、隨機(jī)血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、D二聚體值之間存在顯著差異，可能是因?yàn)槟X出血后立即出現(xiàn)急性局灶性炎癥反應(yīng)，隨之觸發(fā)全身的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致凝血功能障礙和血管壁滲漏，最后促進(jìn)EHG[7-9，12-15]。

既往研究顯示，頭部CT可以預(yù)測(cè)腦出血EHG，包括CTA泄漏跡象[16-17]、CT影像提示血腫密度異質(zhì)性及邊緣不規(guī)則[18]，血腫擴(kuò)大被發(fā)現(xiàn)的概率與腦內(nèi)出血發(fā)病到首次CT檢查時(shí)間、血腫體積評(píng)估技術(shù)及血腫擴(kuò)大的定義等因素相關(guān)[19-23]。CRP是由肝臟產(chǎn)生的一種非特異性的、高敏感性的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，屬于急性時(shí)相蛋白，其持續(xù)增高反映機(jī)體存在炎癥反應(yīng)或自身免疫性疾病，是全身炎癥反應(yīng)的炎癥標(biāo)志物[5，14]。與頭部CT相比，CRP檢測(cè)操作簡(jiǎn)單、成本低、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)（如無(wú)輻射和CT血管造影碘化對(duì)比的風(fēng)險(xiǎn)）、即時(shí)性強(qiáng)、無(wú)需特定專業(yè)知識(shí)來(lái)解釋，因此在基底節(jié)區(qū)腦出血發(fā)病后不久，血清CRP快速檢測(cè)可能是一種識(shí)別EHG風(fēng)險(xiǎn)高低更實(shí)用的方法。

目前，CRP在基底節(jié)區(qū)腦出血EHG中的相關(guān)作用機(jī)制尚不完全清楚，需要進(jìn)一步研究探討。CRP除了激活小膠質(zhì)細(xì)胞和補(bǔ)體C3外[24]，還可以破壞血-腦脊液屏障和引起腦水腫[25]。既往實(shí)驗(yàn)研究顯示，急性血腫局部炎癥反應(yīng)可以發(fā)生在發(fā)病后1 h內(nèi)，并觸發(fā)形成系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)，認(rèn)為血漿CRP反應(yīng)促進(jìn)了炎癥形成的過(guò)程，誘導(dǎo)局部和全身性炎癥，即急性基底節(jié)區(qū)腦出血最嚴(yán)重的后果[13]。另外，多因素可以導(dǎo)致血清CRP水平升高，例如，在急性腦出血發(fā)病超早期就觀察到相對(duì)高濃度的CRP，暗示發(fā)病以前就存在的炎癥也有導(dǎo)致EHG的風(fēng)險(xiǎn)，即使輕微腦出血前炎癥狀態(tài)、漏診的感染或慢性炎癥，均會(huì)影響凝血功能和血管壁的病理生理，導(dǎo)致持續(xù)的血管滲漏。發(fā)病前就存在與局部炎癥相關(guān)潛在的血管風(fēng)險(xiǎn)被廣泛認(rèn)為是急性腦卒中的病因。鑒于炎癥可能在基底節(jié)區(qū)腦出血的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，EHG即再次腦損傷可能代表一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。

本研究存在一定的局限性，解釋研究成果時(shí)需要考慮相關(guān)局限因素。本研究中，發(fā)病后早期死亡幾例，大概是因?yàn)檠[體積太大或血腫擴(kuò)大。排除標(biāo)準(zhǔn)中可能低估入院前已發(fā)生EHG和早期高水平CRP的患者。另外，本組患者接受了治療，不能準(zhǔn)確測(cè)定血腫體積增長(zhǎng)，例如使用止血藥物的患者。最后不能排除潛在的臨床護(hù)理混雜因素，例如，無(wú)法護(hù)理的患者，血壓和血糖的控制，或重癥監(jiān)護(hù)及血腫體積測(cè)量的準(zhǔn)確性，其均可能影響CRP與EHG的相關(guān)性，需要更多臨床研究進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，血清CRP是基底節(jié)區(qū)腦出血EHG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)腦出血患者癥狀出現(xiàn)前最初幾小時(shí)內(nèi)血清CRP水平能提高識(shí)別患者發(fā)生EHG的風(fēng)險(xiǎn)，可能有助于患者護(hù)理、病情預(yù)測(cè)、針對(duì)預(yù)防EHG使用止血藥及選擇抗炎治療患者，改善臨床預(yù)后。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：祁海文）