歐陽(yáng)輝 劉濤 朱興春

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.南充市中心醫(yī)院心內(nèi)科，四川 南充 637000；3.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)與免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，四川 南充 637000；4.南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院組織工程與干細(xì)胞研究所，四川 南充 637000)

高血壓是全球最常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)疾病之一[1]。早期國(guó)外研究報(bào)道：高脂飲食與高血壓發(fā)生密切相關(guān)，但未闡明其具體機(jī)制[2]。研究證實(shí)：慶大霉素灌胃干預(yù)能降低血中內(nèi)毒素水平[3]，而高脂喂食則認(rèn)為是內(nèi)毒素升高的啟動(dòng)因素之一，內(nèi)毒素可引起機(jī)體低度炎癥[4-5]，而炎癥系統(tǒng)在高血壓發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制中扮演著重要的角色[6-7]。故本研究模擬機(jī)體通過(guò)高脂飲食導(dǎo)致血壓升高的病理環(huán)境、以及硫酸慶大霉素灌胃干預(yù)后血壓水平的變化、探索內(nèi)毒素和炎癥因子在其中的作用，旨在尋找高脂喂食所致血壓升高的可能機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備 多通道鼠尾動(dòng)脈無(wú)創(chuàng)血壓儀BP6A；酶標(biāo)儀；離心機(jī)；恒溫水浴箱實(shí)驗(yàn)試劑IL-1βELISA試劑盒購(gòu)自南京凱基生物科技發(fā)展有限公司，胰島素ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)CLOUD-CLONE CORP公司；內(nèi)毒素檢測(cè)試劑盒購(gòu)自廈門鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠有限公司；硫酸慶大霉素購(gòu)自四川省長(zhǎng)征藥業(yè)有限公司。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組 清潔級(jí)健康雄性SD大鼠37只，8周齡，體質(zhì)量160～200g，來(lái)自川北醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(動(dòng)物合格證號(hào)：SYXK(川)2013-076)。大鼠每3只或4只一籠，飼養(yǎng)于川北醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，室內(nèi)晝夜溫度(26±2℃)濕度50%左右，自由進(jìn)食飲水，12h明暗周期。適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后隨機(jī)分為三組，對(duì)照組(11只)、高脂組(13只)、慶大霉素組(13只)。給予對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)飼料喂食；給予高脂組及慶大霉素組高脂飼料喂食，各飼料成分和能量供給(見(jiàn)表1)。第5周開(kāi)始每周采用無(wú)創(chuàng)尾動(dòng)脈測(cè)血壓法監(jiān)測(cè)大鼠血壓，第9周開(kāi)始慶大霉素組按照硫酸慶大霉素7.2mg/(kg d)[3]的標(biāo)準(zhǔn)給予灌胃干預(yù)，高脂組及對(duì)照組給予等體積生理鹽水灌胃。第13周末處死大鼠，收集標(biāo)本。

1.2.2 無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè) 實(shí)驗(yàn)大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，測(cè)得的血壓值作為基線水平。每周對(duì)大鼠進(jìn)行束縛實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，減小后續(xù)血壓監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)激反應(yīng)對(duì)血壓的干擾。第5周開(kāi)始，應(yīng)用BP6A動(dòng)脈無(wú)創(chuàng)血壓儀尾套法測(cè)量尾動(dòng)脈血壓。將清醒大鼠放入配套的大鼠籠，每次將3只大鼠放入無(wú)創(chuàng)血壓保溫箱中，溫度調(diào)至37℃底板開(kāi)始加熱，點(diǎn)擊自檢按鈕，排除漏氣后可使用。依次將阻斷器、傳感器套于大鼠距尾根部較近處，當(dāng)電腦顯示屏中基線出現(xiàn)穩(wěn)定均勻的鋸齒脈搏波時(shí)，說(shuō)明此時(shí)探測(cè)到大鼠脈搏且大鼠處于安靜狀態(tài)，給大鼠尾部阻斷氣囊充氣加壓，當(dāng)阻斷器開(kāi)始放氣減壓至脈搏波剛開(kāi)始出現(xiàn)時(shí)記錄為收縮壓，繼續(xù)減壓會(huì)出現(xiàn)一個(gè)波峰，在波峰處則記錄為舒張壓，再繼續(xù)減壓隨及可出現(xiàn)大鼠平均動(dòng)脈壓。記錄血壓的變化規(guī)律每只大鼠連續(xù)測(cè)定3～5次，取其大鼠安靜狀態(tài)下的血壓值，每周測(cè)1次。

表1 大鼠飼料成份表Table 1 Feed ingredients in rats

1.2.3 標(biāo)本收集 藥物干預(yù)至第13周結(jié)束，2.5%戊巴比妥鈉50mg/kg腹腔注射。大鼠固定、皮膚消毒完畢，依次剖開(kāi)腹、胸腔，用去熱源注射器右心室采血4ml注入去熱源肝素采血管；同樣方法采集4ml血至普通肝素采血管，30min內(nèi)置于冰盒內(nèi)，1000×g離心15min，取上清液置于﹣80℃保存。

1.2.4 血漿內(nèi)毒素、IL-1β測(cè)定 血漿內(nèi)毒素采用終點(diǎn)顯色法測(cè)定；炎癥因子IL-1β采用ELISA法檢測(cè)，所有操作步驟均按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.5 血糖、胰島素及胰島素抵抗檢測(cè) 采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖濃度；空腹胰島素采用ELISA試劑盒測(cè)定。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistenceindex,HOMA-IR)，方法：HOMA-Ir=空腹血糖×空腹胰島素/22.5 。

2 結(jié)果

2.1 大鼠一般情況、體質(zhì)量變化及生存分析 對(duì)不同組大鼠各個(gè)時(shí)間點(diǎn)(各次重復(fù)測(cè)量)行體質(zhì)量監(jiān)測(cè)，重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果示：Mauchly的球形對(duì)稱檢驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為數(shù)據(jù)不滿足球?qū)ΨQ條件(P<0.05)，結(jié)果需校正，Greenhouse-Geisser主體內(nèi)效應(yīng)的檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)大鼠體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=263.28，P<0.05)；時(shí)間與干預(yù)方法的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.848，P<0.05)；不同干預(yù)組間效應(yīng)檢驗(yàn)，F(xiàn)=2.668，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為3組不同的干預(yù)方法對(duì)大鼠體質(zhì)量影響無(wú)差異。體質(zhì)量變化趨勢(shì)(見(jiàn)圖1)。高脂組大鼠行動(dòng)遲緩，毛發(fā)無(wú)光澤，呼吸急促；慶大霉素組大鼠死亡3只，死亡后立即解剖大鼠可見(jiàn)肺部嚴(yán)重感染灶，切面可見(jiàn)大量膿性分泌物(見(jiàn)圖2)，大鼠可能死于嚴(yán)重感染。高脂喂食組由于灌胃時(shí)操作不當(dāng)窒息死亡1只。共死亡4只大鼠，死亡率為10.8%。

圖1 大鼠體質(zhì)量變化趨勢(shì)圖Figure 1 Trend of body mass change in rats

注：三組不同的干預(yù)方法對(duì)大鼠體質(zhì)量影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05

圖2 慶大霉素組死亡大鼠尸體解剖均為肺部感染Figure 2 Abdominal infection of the deod rats in gentamicin group

2.2 大鼠血壓變化 對(duì)三組大鼠每周行收縮壓監(jiān)測(cè)，重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果示：Mauchly的球形對(duì)稱檢驗(yàn)滿足對(duì)稱條件(P=0.736>0.05)；主體內(nèi)效應(yīng)的檢驗(yàn)，F(xiàn)=6.223，P<0.05；時(shí)間與干預(yù)方法的交互作用F=13.738，P<0.05；不同干預(yù)組間效應(yīng)檢驗(yàn)F=189.61，P<0.05，可以認(rèn)為3組不同的干預(yù)方法對(duì)收縮壓影響有差異。第1周，3組大鼠收縮壓的基線值水平一致(P>0.05)。第5周時(shí)，高脂組和慶大霉素組大鼠的收縮壓顯著高于基線水平且高于對(duì)照組(P<0.05)，而對(duì)照組大鼠收縮壓較基線水平變化不明顯(P>0.05)。隨著喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，高脂組和慶大霉素組大鼠收縮壓逐漸升高，而對(duì)照組大鼠收縮壓無(wú)明顯變化。第5～8周，高脂組和慶大霉素組收縮壓均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，高脂組和慶大霉素組收縮壓(P>0.05)。第9周灌胃干預(yù)后，慶大霉素組大鼠收縮壓逐漸下降，從第11周至第13周結(jié)束，慶大霉素組的收縮壓與對(duì)照組比較(P>0.05)，但從第10周至第13周顯著低于高脂組大鼠收縮壓(P<0.05)。從實(shí)驗(yàn)初始至結(jié)束，對(duì)照組收縮壓變化不明顯。從第10周至第13周，將每周測(cè)得結(jié)果進(jìn)行三組間比較，高脂組收縮壓水平均顯著高于對(duì)照組和慶大霉素(P<0.05)。大鼠收縮壓變化趨勢(shì)，見(jiàn)表2。

表2 三組大鼠收縮壓水平Table 2 The level of systolic pressure in three groups of rats

注：第10～13周為灌胃干預(yù)期。與對(duì)照組比較①P<0.05，②P>0.05，與高脂組比較③P<0.05，④P>0.05。

2.3 大鼠血漿內(nèi)毒素及IL-1β測(cè)定 硫酸慶大霉素組內(nèi)毒素水平(0.009±0.002EU/ml)高于對(duì)照組(0.006±0.001EU/ml)(P<0.05)、低于高脂組(0.012±0.002EU/ml)(P<0.05)；高脂組內(nèi)毒素水平高于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組血漿IL-1β濃度(90.90±26.67ng/ml)和慶大霉素組血漿IL-1β濃度(106.6±34.84ng/ml)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均低于高脂組(265.63±71.53ng/ml)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖3，圖4。

圖3 三組大鼠內(nèi)毒素濃度比較Figure 3 Comparison of endotoxin in the three groups

圖4 三組大鼠IL-1β水平比較Figure 4 Comparison of IL-1β in three groups of rats

2.4 三組大鼠血漿生化指標(biāo)的測(cè)定比較，見(jiàn)表3。

2.5 大鼠空腹血漿葡萄糖、胰島素測(cè)定，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù) 各項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表4。

表3 三組大鼠生化指標(biāo)比較Tabre 3 Comparison of biochemical indexes in three groups of rats

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。與對(duì)照組和高脂組比較①P<0.05；與對(duì)照組及慶大霉素組比較②P<0.05。

Table4Fastingplasmaglucose,insulinconcentrationandinsulinresistanceinrats

組別n空腹血糖(mmol/L)空腹胰島素(Pg/ml)HOMA-IR對(duì)照組118.36±0.909.52±2.233.50±0.73高脂組127.07±1.0911.87±2.1①3.44±1.61慶大霉素組108.69±0.84②4.59±0.75②1.77±0.33②

注：HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)。與對(duì)照組和慶大霉素組比較①P<0.05；與對(duì)照組和高脂組比較②<0.05。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂食可致循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)毒素水平不斷增加，內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，可激活TOLL樣受體4(TLR4)信號(hào)通路和促炎因子產(chǎn)生，導(dǎo)致低度炎癥[8]。已有研究報(bào)道TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子能通直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌增殖、血管阻力增加從而引起高血壓[9-10]，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：高脂喂食較普通喂食大鼠其血漿內(nèi)毒素濃度、IL-1β顯著升高，且從高脂喂食第5周至實(shí)驗(yàn)結(jié)束其收縮壓一直顯著高于對(duì)照組，證實(shí)了高脂喂食可通過(guò)升高血漿內(nèi)毒素濃度而促進(jìn)低度炎癥引起大鼠收縮壓升高。亦有研究發(fā)現(xiàn)，不僅激活的TLR4信號(hào)通路與胰島素抵抗密切相關(guān)[11]，而且TNF-α可與胰島素受體結(jié)合使其失活，白細(xì)胞介素均可作為炎癥因子與胰島素抵抗密切相關(guān)，IL-18與IL-1β等炎癥因子是導(dǎo)致胰島素耐受性的主要原因，但具體的分子機(jī)制至今不清楚[12-15]，同時(shí)大量證據(jù)提示高血壓與胰島素抵抗密切相關(guān)[16]。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：慶大霉素組大鼠較高脂組其血漿內(nèi)毒素濃度、IL-1β顯著降低，但反應(yīng)急性炎癥的C反應(yīng)蛋白各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胰島素抵抗明顯下降，且從第10周至實(shí)驗(yàn)結(jié)束其收縮壓較高脂組明顯下降，最終趨于對(duì)照組水平，故在排除急性炎癥反應(yīng)對(duì)大鼠血壓等指標(biāo)干預(yù)的同時(shí)，有力的證實(shí)了慶大霉素灌胃干預(yù)可降低升高的血漿內(nèi)毒素濃度而降低低度炎癥及胰島素抵抗，以致讓高脂喂食所致血壓升高得以控制。

研究證實(shí)，慶大霉素抗菌譜廣且以革蘭陰性菌為主能廣泛抑制腸道菌群、代謝周期快且不被腸道吸收，能減少對(duì)機(jī)體的影響[17]，研究證實(shí)[3]:慶大霉素灌胃可降低血漿內(nèi)毒素濃度，和腸道細(xì)菌數(shù)量，在本實(shí)驗(yàn)中硫酸慶大霉素組內(nèi)毒素水平高于對(duì)照組、低于高脂組，而慶大霉素組炎癥因子水平與對(duì)照組一致且低于高脂組。既往研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌常在死亡、自溶、繁殖或者黏附在其他細(xì)胞時(shí)，才會(huì)釋放內(nèi)毒素從而表現(xiàn)出毒性[18]。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可能是由于硫酸慶大霉素導(dǎo)致革蘭陰性菌大量死亡，以至內(nèi)毒素釋放入血液，表現(xiàn)為該組內(nèi)毒素水平高于對(duì)照組。雖然內(nèi)毒素水平并未降低到和對(duì)照組水平一致，但該組血壓卻降低到了和對(duì)照組一致的水平，這說(shuō)明機(jī)體內(nèi)毒素濃度可能只有超過(guò)一定限度時(shí)才能引起機(jī)體炎癥因子升高從而引起血壓升高，將內(nèi)毒素濃度控制在一定范圍，并不需要降低到正常值也能起到降壓作用。

大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高脂喂食可使大鼠收縮壓及舒張壓顯著升高，并提出可用高脂喂食建立大鼠非遺傳性高血壓模型的觀點(diǎn)[19-21]。隨著研究的深入，我們對(duì)高脂喂食和高血壓、內(nèi)毒素、低度炎癥及胰島素抵抗的關(guān)系有了更深的了解。但高血壓與上述四者之間的關(guān)系極其復(fù)雜，如高脂喂食后機(jī)體發(fā)生了哪些具體的變化才會(huì)引起高內(nèi)毒素血癥，繼而促發(fā)低度炎癥反應(yīng)引起血壓升高，這些問(wèn)題都有待進(jìn)一步深入研究。

在本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不容忽視的是，硫酸慶大霉素組有3只大鼠死亡，尸體解剖均發(fā)現(xiàn)肺部有嚴(yán)重的化膿感染灶，雖然硫酸慶大霉素可通過(guò)抑制腸道革蘭陰性菌從而減少內(nèi)毒素，但長(zhǎng)期使用亦可致二重感染。最新研究也發(fā)現(xiàn)抗生素不僅能損傷腸道菌群以削弱腸道的免疫功能，而且還能殺死腸道上皮細(xì)胞、對(duì)線粒體的功能造成顯著改變[22]。所以通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化給藥方式以期改善二重感染，或者利用其它手段減少機(jī)體內(nèi)毒素含量有望成為干預(yù)高血壓等代謝性疾病的新的重要靶點(diǎn)。另一方面，本實(shí)驗(yàn)沒(méi)有設(shè)立對(duì)照+慶大霉素組以排除慶大霉素對(duì)正常個(gè)體的影響。血壓監(jiān)測(cè)方面：用大鼠無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)儀來(lái)測(cè)量大鼠的收縮壓比較準(zhǔn)確，但舒張壓往往測(cè)量不準(zhǔn)，與文獻(xiàn)[6]血壓結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中大鼠心率是根據(jù)血壓波動(dòng)圖相鄰兩波形之間的距離計(jì)算，但受到不同大鼠測(cè)得的波形大小不一，對(duì)心率的統(tǒng)計(jì)便會(huì)受到波形大小的影響，故大鼠心率測(cè)定不準(zhǔn)確。體重測(cè)量方面：雖然實(shí)驗(yàn)[6,23]均用“高脂喂食”干預(yù)但兩實(shí)驗(yàn)一個(gè)采用高甘油三脂干預(yù)，另一個(gè)采用高膽固醇飼料干預(yù)，而本實(shí)驗(yàn)飼料配方采用高甘油三脂，故能解釋為何大鼠體重和文獻(xiàn)[23]結(jié)果一致，與文獻(xiàn)[6]研究結(jié)果差異較大，結(jié)合既往研究[23]和本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果可以得出：高脂飼料喂養(yǎng)法建立的動(dòng)物模型適合應(yīng)用于建立單純性高膽固醇血癥；高脂鼠和肥胖鼠在本質(zhì)上還是有區(qū)別[23]。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期高脂喂食大鼠可誘發(fā)機(jī)體膽固醇升高[23]、慢性炎癥[4-5]和慢性炎癥所致的胰島素抵抗[12-15]而機(jī)體慢性炎癥和胰島素抵抗可致大鼠血壓升高[9-10,16]慶大霉素可通過(guò)降低機(jī)體慢性炎癥[3]、胰島素抵抗以控制高脂喂食所致的大鼠高血壓。

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