全斌 徐明生 喻艷林 秦繼武 王妮

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖241002)

肺結(jié)核后肺癌(lung cancer with previous pulmonary tuberculosis，LCWPTB)是在原肺結(jié)核病基礎(chǔ)上發(fā)生的肺癌。與整體肺癌人群相比，LCWPTB的臨床特點(diǎn)、早期篩查方案優(yōu)化有一定差異，具有獨(dú)特性。本課題組總結(jié)了64例LCWPTB患者的臨床特點(diǎn)、病理類型，分析胸部CT和血清腫瘤標(biāo)記物(tumor marker, TM)在肺結(jié)核人群中對(duì)肺癌的早期診斷的臨床價(jià)值。以此來(lái)提高肺結(jié)核患者、臨床人員對(duì)這類肺癌的警惕性，同時(shí)也可為L(zhǎng)CWPTB的早期篩查、早期診斷提供相關(guān)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選自皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2005年12月～2016年12月期間的64例LCWPTB(研究組)住院患者。其中男性51例，女性13例，比例約為4∶1；年齡分布在37.1～85.2歲，平均年齡(63.71±11.92)歲。研究組剔除標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌未經(jīng)病理或者細(xì)胞組織學(xué)確診。②先有肺癌病史再診斷為肺結(jié)核者。③合并其他部位腫瘤，合并風(fēng)濕免疫疾病、嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者。④確診時(shí)臨床資料不齊全。60例同期住院的肺結(jié)核患者作為對(duì)照組，男性41例，女性19例；年齡分布在32.8～81.9歲，平均年齡(61.20±15.28)歲。具有詳細(xì)臨床資料及血清CA125、SCC、CA199、CEA檢測(cè)結(jié)果。對(duì)照組剔除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)慢性病、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病、嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙者等。研究組和對(duì)照組間的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 肺結(jié)核的診斷依據(jù)按中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；肺癌的診斷依據(jù)：通過(guò)肺穿刺、胸膜活檢、外科手術(shù)等途徑檢出癌細(xì)胞，根據(jù)2009年UICC第7版《惡性腫瘤TNM分期》對(duì)肺癌患者進(jìn)行分期。對(duì)兩組患者的臨床資料、胸部CT及腫瘤標(biāo)識(shí)物(TM)水平進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)核后肺癌的臨床特點(diǎn) 64例LCWPTB(研究組)患者主要首發(fā)臨床表現(xiàn)為：咳嗽咳痰(60.9%)，痰中帶血(40.6%)，消瘦(40.6%)，胸背部疼痛(28.1%)，胸悶(26.6%)，胸腔積液(20.3%)等。60例肺結(jié)核(對(duì)照組)與LCWPTB患者臨床特點(diǎn)較相似，但痰中帶血、消瘦、胸背部疼痛的差異具有鑒別診斷意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 肺結(jié)核后肺癌病理類型及臨床分期 LCWPTB病理類型:鱗狀細(xì)胞癌27例(42.2%)，腺癌20例(31.3%)，小細(xì)胞肺癌7例(10.9%)，其他病理類型10例(15.6%);TNM分期為I期10例，II期17例，III期17例，Ⅳ期20例。

表1 兩組患者臨床特點(diǎn)的對(duì)比分析[n,(×10-2)]Table 1 Clinical features of two groups

注：與研究組比較，①P<0.05。

2.3 肺結(jié)核后肺癌影像學(xué)表現(xiàn) 腫瘤的整體分布:周圍型肺癌占54.7 %(35例)，中央型肺癌占39.1%(25例)，另有6.3%(4例)呈兩肺播散彌漫型。影像學(xué)特征：LCWPTB不僅具有鈣化灶、薄壁空洞、纖維條索等結(jié)核病灶影像學(xué)特征，還具有惡性腫瘤的胸部CT征像如腫塊影、厚壁空洞、深分葉征、毛刺狀結(jié)節(jié)、胸膜凹陷征象，見(jiàn)圖1。

圖1 LCWPTB患者胸部CTFigure 1 Images of chest CT

注：A1、2：右肺門旁可見(jiàn)腫塊影，邊緣呈分葉狀，另見(jiàn)兩上肺散在斑絮狀、條索狀高密度影；B1、2：兩肺多發(fā)小薄壁空洞，雙上肺多發(fā)結(jié)節(jié)及纖維條索影，左上肺后段近胸膜側(cè)可見(jiàn)混雜密度腫塊影，伴左側(cè)胸膜增厚、粘連，可見(jiàn)胸膜凹陷征。

2.4 TM在兩組間的對(duì)比分析

2.4.1 兩組TM檢測(cè)水平對(duì)比 64例LCWPTB患者中有60份完整CAl25、SCC、CAl99及CEA檢查結(jié)果。LCWPTB組患者的血清CA125，SCC，CA199及CEA檢測(cè)水平分別為(114.56±105.34)ug/L、(8.07±7.35)ug/L，(61.32±46.23)和(37.17±36.60)ug/L均高于對(duì)照組(P<0.05)，但CA125的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 研究組與對(duì)照組血清TM檢測(cè)水平對(duì)比Table 2 Comparison of serum TM

2.4.2 TM對(duì)肺結(jié)核后肺癌的約登指數(shù)及ROC曲線分析 以研究組的CAl25、SCC、CAl99及CEA的測(cè)定值與對(duì)照組患者4項(xiàng)TM的測(cè)定值為對(duì)照進(jìn)行ROC曲線分析評(píng)價(jià)，得到AUC分別為 0.56、0.66、0.82和0.80,其中CA199、CEA、SCC有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且CEA、SCC診斷價(jià)值較高(AUC>0.7)。同時(shí)約登指數(shù)由高到低的分別是CEA(0.550)、SCC(0.484)、CA199(0.217)、CA125(0.017)。分析結(jié)果，見(jiàn)圖2及表3。

圖24項(xiàng)TM對(duì)LCWPTB診斷的ROC曲線圖
Figure2TheROCcurveforLCWPTB

表3TM對(duì)LCWPTB診斷的ROC曲線分析及約登指數(shù)對(duì)比
Table3ComparisonofROCcurveanalysisandYoudenindex

TMAUCP95.0%CI約登指數(shù)敏感度(×10-2)特異度(×10-2)CA1250.560.290.45～0.660.01761.740.0SCC0.800.000.73～0.880.48466.781.7CA1990.660.000.56～0.760.21751.770.0CEA0.820.000.75～0.900.55075.080.0

3 討論

2014年全球肺癌的死亡率約占所有惡性腫瘤的1/4，發(fā)病率居首[2]，特別是在發(fā)展中國(guó)家的其發(fā)病率和死亡率在日益攀升。肺癌的發(fā)生除和吸煙、空氣污染、老年化、電離輻射等因素影響外，肺結(jié)核、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、塵肺等一些慢性肺部病也會(huì)增加肺癌罹患風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。據(jù)報(bào)道[5]有1/3的人群感染過(guò)結(jié)核分枝桿菌(MTB)，2014年全年有900萬(wàn)肺結(jié)核新發(fā)病例，150萬(wàn)人因此喪生[6]。Yu研究認(rèn)為肺結(jié)核人群患肺癌的危險(xiǎn)性比無(wú)結(jié)核病史人群約高出11倍[5]。Wu等[7]曾對(duì)臺(tái)灣地區(qū)1997年至2008年間肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(年齡、肺結(jié)核史、糖尿病史、COPD史、風(fēng)濕免疫性疾病史等)進(jìn)行Cox多因素風(fēng)險(xiǎn)分析，發(fā)現(xiàn)既往肺結(jié)核病史的風(fēng)險(xiǎn)比(Hr=1.64;P<0.001)甚至高于COPD (Hr=1.09;P=0.02)。在Leung[8]、Hong[3]等的多項(xiàng)研究報(bào)告中也都證明既往肺結(jié)核病史是肺癌發(fā)生最大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。肺結(jié)核促進(jìn)肺癌的發(fā)生機(jī)制雖尚未明確，但綜合目前臨床研究、流行病調(diào)查等可能和以下因素相關(guān)[5,7-9]：①肺結(jié)核患者出現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞下降為主的免疫功能受損。②抗癆藥物可能存在致癌性。③長(zhǎng)期MTB炎性刺激和肺部慢性損傷。④反復(fù)的支氣管纖毛上皮破壞、增生。⑤致癌物的聚集及局部血管新生等。

肺結(jié)核和肺癌的臨床特點(diǎn)比較相似，如兩組所有研究對(duì)象(124例)中有76位患者出現(xiàn)了咳嗽咳痰癥狀，其中LCWPTB組為39/64，肺結(jié)核組有37/60，正是由于這種相似性導(dǎo)致確診時(shí)間推遲[10]，所以LCWPTB確診時(shí)大部分處于中晚期階段(III期占26.6% ，IV期占31.3%)，I期僅占15.6%(8例)。本研究統(tǒng)計(jì)了兩所醫(yī)院11年間64位LCWPTB患者的臨床特點(diǎn)，并與同期住院肺結(jié)核患者對(duì)比，發(fā)現(xiàn)了肺結(jié)核患者繼發(fā)肺癌后一些臨床特征發(fā)生改變：①結(jié)核空洞壁動(dòng)脈血管的破裂或MTB感染組織壞死直接溶解破壞血管壁，故肺結(jié)核大多是大咯血；而LCWPTB的結(jié)核處于活動(dòng)期較少，這類患者出現(xiàn)痰血主要和腫瘤或并發(fā)細(xì)菌感染的局部炎癥使毛細(xì)血管滲透性增加有關(guān)，因此反復(fù)的痰中帶血?jiǎng)t對(duì)肺癌有診斷價(jià)值。②繼發(fā)肺癌后的部分患者會(huì)出現(xiàn)與呼吸無(wú)關(guān)的局限、持續(xù)性胸背部疼痛(28.1%)，這主要是因?yàn)榘┘?xì)胞侵犯了壁層胸膜或胸壁，而肺結(jié)核患者若不合并干性胸膜炎一般不會(huì)有胸背疼痛。③繼發(fā)肺癌的肺結(jié)核患者體重短時(shí)間明顯下降也是一突出特點(diǎn)(占40.6%)，肺結(jié)核病雖亦屬于消耗性疾病，但多在結(jié)核活動(dòng)期才明顯消瘦乏力，且有效抗癆治療后癥狀會(huì)得到改善，但并發(fā)肺癌的肺結(jié)核病人卻在有效抗癆過(guò)程中體重仍進(jìn)行性下降。

據(jù)WTO報(bào)道[11]，大眾人群的原發(fā)性肺癌中腺癌約占32%，鱗癌占29%,小細(xì)胞癌等其他類型占39%，而在本課題組中的LCWPTB的病理類型則以鱗癌為主(42.2%)，分析差異原因：①肺結(jié)核空洞壁和細(xì)支氣管柱狀上皮在MTB長(zhǎng)期刺激下發(fā)生增殖性改變，上皮鱗狀化生，反復(fù)壞死、化生過(guò)程中增加了不完全修復(fù)、DNA損害等遺傳錯(cuò)誤，促發(fā)鱗狀上皮細(xì)胞出現(xiàn)不可控性增殖[12-14]。②研究組共入組64例LCWPTB，樣本量不多，存在一定誤差。

為了達(dá)到肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷的目的，在提高對(duì)LCWPTB警惕的同時(shí)，選擇簡(jiǎn)便、有效的診斷方法也十分重要，而胸部CT、血清TM檢查是目前公認(rèn)重要的肺癌早期篩查方法[15-17]。

LCWPTB的腫塊影像表現(xiàn)易被原有的結(jié)核病灶掩蓋，故臨床易漏診或誤診[3]，研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核繼發(fā)的肺癌診斷平均要延遲4至11個(gè)月[5]。本課題組通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析64例LCWPTB 患者胸部CT發(fā)現(xiàn)LCWPTB的胸部影像學(xué)表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，除具有鈣化灶、薄壁空洞，結(jié)核球衛(wèi)星灶、纖維條索灶或肺大泡等結(jié)核特征外，還會(huì)出現(xiàn)體積較大且密度不均勻腫塊、厚壁空洞、深分葉征、毛刺狀結(jié)節(jié)、胸膜凹陷征等惡性腫瘤征象；其次LCWPTB主要表現(xiàn)為周圍型(占54.7 %)，這與既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。

血清TM的檢測(cè)具有操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性強(qiáng)、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，正確的選擇并運(yùn)用TM檢測(cè)與肺癌早期的發(fā)現(xiàn)有密切關(guān)系[15]，本課題組研究了CA125、SCC、CA199及CEA在結(jié)核人群中對(duì)肺癌的早期診斷的臨床價(jià)值。SCC最早是由Kat和Torigoe從宮頸鱗癌中分離出來(lái),后發(fā)現(xiàn)SCC在肺、食管、口腔等多個(gè)部位的腫瘤上也有較高水平表達(dá)[18]。本研究中的LCWPTB患者SCC檢測(cè)水平達(dá)到(8.07±7.35)ug/L，較單純性肺結(jié)核明顯升高(P<0.01)。ROC曲線分析，SCC的AUC=0.80僅次于CEA，對(duì)LCWPTB具有最高的診斷特異性81.7%，很適用于LCWPTB的早期篩查。CEA[19]是一種分布于癌細(xì)胞表面的酸性糖蛋白，屬?gòu)V譜腫瘤標(biāo)志物。CEA在LCWPTB患者的血清水平為(37.17±36.60) ug/L，明顯高于正常參考值上限，對(duì)單純肺結(jié)核組的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其對(duì)LCWPTB的診斷有最高的敏感性(75.0%)和約登指數(shù)(0.550)，在ROC曲線分析中無(wú)論是曲線走行還是曲線下面積(AUC=0.82)均優(yōu)于另外3種TM,所以CEA亦可用于肺結(jié)核人群的肺癌早期鑒別診斷。CAl99是Koprowski等用人結(jié)腸癌細(xì)胞株免疫BALBC純種小鼠并與骨髓瘤進(jìn)行雜交得到的一株單克隆抗體所能識(shí)別的糖類癌抗原，在癌細(xì)胞的信息傳遞、生長(zhǎng)和分化中起到重要作用[20]，現(xiàn)報(bào)道證實(shí)CA199不僅可作為消化道腫瘤的標(biāo)記物,在乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等患者血清中也有明顯升高。研究組的CA199水平為(61.32±46.23)ug/L，要高于單純肺結(jié)核患者的(25.54±21.22)ug/L(P<0.01)，AUC值為0.66，對(duì)LCWPTB的診斷亦具有一定價(jià)值。目前發(fā)現(xiàn)CA125不僅可由卵巢細(xì)胞、癌細(xì)胞產(chǎn)生，也儲(chǔ)存在正常的呼吸系統(tǒng)腺體及上皮組織中，當(dāng)遭受MTB等刺激后CA125基因得以被激活，胞內(nèi)合成增多，此時(shí)細(xì)胞間連接和基膜阻擋亦被破壞，產(chǎn)生的CA125大量釋放到血液循環(huán)中[20-21]。通過(guò)兩組對(duì)比可知4種TM中CAl25水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=2.26)，同時(shí)在ROC曲線分析的AUC小于0.6，約登指數(shù)僅為0.017，說(shuō)明其對(duì)肺結(jié)核后繼發(fā)的肺癌診斷準(zhǔn)確性較低。

4 結(jié)論

本資料顯示，肺結(jié)核是促進(jìn)肺癌發(fā)生的明確獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,5,7-13]，對(duì)于既往有肺結(jié)核病史的患者如短期內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)痰血，不明原因消瘦，胸背部頑固性疼痛等癥狀時(shí)應(yīng)高度警惕并發(fā)肺癌的可能，此時(shí)需及時(shí)行胸部CT、血清TM(特別是SCC、CEA、CA199)檢查。這些篩查方法可為進(jìn)一步的穿刺、氣管內(nèi)鏡或外科手術(shù)病理學(xué)最終確診提供參考依據(jù)，可減少肺癌的漏診或誤診。

【參考文獻(xiàn)】

[1]張培元. 肺結(jié)核診斷和治療指南[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2001, 24(2): 70-74.

[2]Siegel R, Ma J, Zou Z,etal. Cancer statistics, 2014[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2014, 64(1): 9-29．

[3]Hong S, Mok Y, Jeon C,etal. Tuberculosis, smoking and risk for lung cancer incidence and mortality[J]. International journal of cancer, 2016, 139(11): 2447-2455.

[4]Mahajan S, Gotwal V, Lata N,etal. Coexistence of Pulmonary tuberculosis and lung cancer[J]. Int. J. Curr. Res. Med. Sci, 2017, 3(5): 42-45.

[5]Yu YH, Liao CC, Hsu WH,etal. Increased lung cancer risk among patients with pulmonary tuberculosis: a population cohort study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2011,6(1): 32-37.

[6]World Health Organization. Global tuberculosis report 2014[R]. Geneva:World Health Organization,2015.

[7]Wu CY, Hu HY, Pu CY,etal. Pulmonary tuberculosis increases the risk of lung cancer[J]. Cancer, 2011, 117(3): 618-624.

[8]Leung CC, Hui L, Lee R S Y,etal. Tuberculosis is associated with increased lung cancer mortality[J]. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2013,17(5): 687-692.

[9]全斌, 喻艷林. 肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥, 2015, 55(24): 104-106.

[10] Vaghasiya K, Sharma A, Verma R K. Misdiagnosis murder: Disguised tb or lung cancer[J]. Pulm Res Respir Med Open J, 2016, 3(2): e5-e6.

[11] Hanser SL, Longo DL, Jameson JL,etal.,Harrison's principles of internal medicine[M].New York: McGraw-Hill Medical, 2008，2275-2304.

[12] Shiels MS, Albanes D, Virtamo J,etal. Increased risk of lung cancer in men with tuberculosis in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2011, 20(4): 672-678.

[13] Skowroński M, Iwanik K, Halicka A,etal. Squamous cell lung cancer in a male with pulmonary tuberculosis[J]. Advances in Respiratory Medicine, 2015, 83(4): 298-302.

[14] 歐陽(yáng)莉, 孫勇, 劉春華. 肺結(jié)核并發(fā)肺癌患者的臨床特點(diǎn)和生存狀況研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 25(31): 44-48.

[15] New York Early Lung Cancer Action Project Investigators. CT Screening for lung cancer: diagnoses resulting from the New York Early Lung Cancer Action Project[J]. Radiology, 2007, 243(1): 239.

[16] 沙廣群, 石磊, 鞏緒輝. 腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于肺癌檢驗(yàn)的臨床研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床, 2015, 12(9): 1306-1307.

[17] 湛先發(fā), 范小濤.肺癌影像學(xué)診斷的研究進(jìn)展[J]. 西部醫(yī)學(xué), 2012,24 (4): 808-809.

[18] Molina R, Marrades RM, Augé JM,etal. Assessment of a combined panel of six serum tumor markers for lung cancer[J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2016, 193(4): 427-437.

[19] Feng Y, Zhou J, Chen S,etal. Relationship between EGFR gene mutation and serum tumor biomarkers in advanced lung adenocarcinoma[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2016, 9(1): 250-255.

[20] Ghosh I, Bhattacharjee D, Das AK,etal. Diagnostic role of tumour markers CEA, CA153, CA199 and CA125 in lung cancer[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2013, 28(1): 24-29.

[21] 全斌，喻艷林.腫瘤相關(guān)抗原在肺結(jié)核診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用[J]. 皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，34(1):39-42.