劉興會 陳錳 史琳

(四川大學華西第二醫(yī)院婦產科·出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

1 胎盤功能不良與FGR的關系

胎盤是母兒之間物質交換的主要渠道，對維持胎兒生長發(fā)育起著至關重要的作用；胎盤功能不良可使胎兒無法獲得足夠的營養(yǎng)物質導致FGR。胎盤功能與胎盤大小、形態(tài)及其血管結構密切相關，影響胎盤功能的因素還包括胰島素樣生長因子、細胞凋亡、自噬等。很多人體和動物實驗都表明FGR患者胎盤功能不良可導致胎盤一些列的變化，包括胎盤生長受限、母兒之間物質交換能力降低、滋養(yǎng)細胞凋亡和自噬增加、糖皮質激素反應增加等，最終導致FGR[1]。在分子水平上，FGR也存在一些胎盤功能不良的表現，包括蛻膜白細胞和絨毛外滋養(yǎng)細胞之間的異常作用、miRNA的異常表達和印記基因的異常表達[2]。

2 胎盤功能不良的早期判斷方法

2.1 生化標志物 在妊娠早期，不明原因的妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)或者人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平降低與FGR風險相關；妊娠中期，不明原因的血清甲胎蛋白(AFP)、hCG或抑制素A水平升高也和FGR相關[3]。Tang等[2]系統(tǒng)總結了不同關于使用生化標志物預測胎盤功能不良的研究，包括補體C3、穿透素3、PAPP-A等。目前的研究均不支持將上述生化標志物用于早期判斷或者預測胎盤功能不良和FGR。胎盤功能不良的可能機制是蛋白表達異常。如整合素的表達和轉化生長因子β(TGF-β)過表達[4]、肝細胞生長因子(HGF)表達不足[5]均可能抑制滋養(yǎng)細胞的侵襲。

2.2 子宮動脈多普勒 子宮動脈超聲多普勒檢查是研究最多的用于判斷胎盤功能不良的方法，在妊娠早期和妊娠中期使用其篩查早發(fā)型FGR的檢出率分別為25%和75%，假陽性率為5%～10%[3]。Velauthar等[6]的系統(tǒng)評價研究發(fā)現，在孕早期使用子宮動脈超聲多普勒檢查其搏動指數(PI)和(或)阻力指數(RI)，若超過第90百分位數或者出現單側或雙側舒張期切跡，其預測FGR的檢出率為15.4%，對于早發(fā)型FGR的檢出率更高，可達39.2%。該方法的潛在臨床價值在于其可能用于指導是否預防性使用阿司匹林來降低FGR的發(fā)生風險，但尚需進一步研究。

2.3 臍動脈多普勒 臍動脈多普勒雖然不能用于篩查和診斷FGR，但是有研究表明，臍動脈多普勒血流監(jiān)測對于早期預測胎盤功能不良導致的FGR明顯優(yōu)于超聲估計胎兒體重，可更早發(fā)現胎盤功能不良[7]。雖然收縮期-舒張期血流速度比值(S/D)預測FGR的敏感性(55%)不如超聲估計胎兒體重的敏感性(76%)，但前者的特異性(92% vs 80%)和陽性預測值都更高(73% vs 58%)。

2.4 胎兒降主動脈多普勒 正常胎兒降主動脈搏動有力，血流供應胎兒腹部器官、臍帶-胎盤循環(huán)和下肢，胎盤功能不良導致胎盤血流阻力增加，使胎兒循環(huán)重新分布以供應重要臟器，從而導致主動脈血流波形改變。胎兒降主動脈多普勒搏動指數(PI)升高，可間接反映胎盤功能不良，與FGR及不良圍產結局相關。研究表明，胎兒降主動脈舒張末期血流缺失預測存在胎心率異常的FGR的敏感性和特異性可達85%和80%[8-10]。

2.5 胎兒大腦動脈多普勒 正常胎兒大腦有較高水平的血流阻力，但是當胎盤功能不良導致氧供不足的影響下，大腦血流阻力會代償性降低以滿足腦的氧供給(大腦保護作用)，超聲多普勒檢測可發(fā)現大腦動脈舒張期血流速度增加和收縮期峰值血流-舒張末期血流速度比值(S/D)降低。有研究表明，在FGR患者中，頸內動脈搏動指數的降低晚于臍動脈搏動指數的升高[11]，這說明胎兒血流的重新分布應該是晚于胎盤功能不良和胎盤血流阻力的增加。

2.6 胎兒靜脈多普勒 胎兒靜脈多普勒改變通常意味著胎兒循環(huán)系統(tǒng)失代償，是胎盤功能不良的一種晚期表現。因此，其對于早期判斷胎盤功能不良和診斷FGR并沒有臨床實用價值。但是，胎兒靜脈多普勒對于FGR的宮內監(jiān)測具有重要臨床意義，其預測胎死宮內和胎兒酸中毒的能力優(yōu)于單獨使用臍動脈多普勒監(jiān)測，這將在下文中闡述。

3 FGR的臨床監(jiān)測方法

3.1 宮底高度測量和腹部觸診法 通過測量宮高篩查FGR存在爭議，主要是證據不足且質量不高，研究發(fā)現其預測FGR的敏感性為13.5%～50%[12-13]。但宮高測量作為FGR唯一的體格檢查監(jiān)測手段，仍具有一定的價值。2013年英國皇家婦產科醫(yī)師學會(RCOG)發(fā)布的FGR指南[14]和2013年加拿大婦產科醫(yī)師學會(SGOC)發(fā)布的FGR指南[15]均建議采用序貫監(jiān)測宮底高度來監(jiān)測FGR。腹部觸診評估胎兒大小來篩查FGR的敏感性不足30%[16]。

3.2 超聲測量胎兒經線 超聲測量發(fā)現胎兒腹圍偏小是目前預測FGR最敏感的形態(tài)學指標，但是其預測FGR的陽性預測值也僅有25%～55%[17]。其他超聲評估方法包括估計胎兒體重、評估胎兒生長速度、胎兒經線比值(如頭圍/腹圍、股股長/腹圍)等。2013年美國婦產科醫(yī)師學會(ACOG)和母胎醫(yī)學會(SMFM)發(fā)布的臨床實踐公告[18]指出，與測量宮底高度來監(jiān)測FGR相比，超聲監(jiān)測是更好的方法。

3.3 胎心率監(jiān)測和生物物理評分 無應激試驗(NST)和胎兒生物物理評分(BPP)單獨或聯(lián)合使用都可用于評估胎兒宮內狀況的方法。英國、美國和加拿大的FGR指南都建議使用NST和BPP來評估胎兒宮內狀況[14-15, 18]。對于FGR孕婦，可考慮孕晚期每周一次NST和BPP，如果合并羊水過少、子癇前期、胎兒臍動脈血流頻譜異常等，可適當增加監(jiān)測頻率。

3.4 羊水量監(jiān)測 慢性胎盤功能不良可導致FGR和羊水過少，建議FGR患者孕晚期每周監(jiān)測羊水量。有觀察性研究發(fā)現FGR和羊水過少的圍產兒死亡率將明顯增加[3, 19]，反之，羊水量正常者很少合并FGR或者發(fā)生胎死宮內。因此，監(jiān)測羊水量在FGR的患者中具有重要意義。

3.5 臍動脈 FGR患者常常存在胎盤灌注不良和胎盤功能不良，可表現為臍動脈舒張末期血流速度降低，阻力指數升高。臍動脈多普勒血流監(jiān)測是評估因胎盤功能不良導致的FGR的最主要方法。常用的測量臍動脈血流阻抗的指標包括S/D、阻力指數(RI)和搏動指數(PI)。臍動脈血流頻譜異常通常指的是PI高于第95百分位數，或者舒張末期血流缺失，或者舒張末期血流反向，尤其后兩者是胎兒結局不良的預兆，是終止妊娠的重要參考指標。研究表明，多普勒監(jiān)測胎兒臍動脈血流可顯著減低FGR的圍產兒死亡率，以及不必要的早產。一項納入18個研究的系統(tǒng)評價發(fā)現，在高危妊娠中使用多普勒監(jiān)測臍動脈血流和不使用相比，前者可降低29%的圍產兒死亡率(比值比[OR]0.71，95%可信區(qū)間[CI]0.52-0.98)，且前者使用引產和剖宮產的比例更低[20]。

3.6 大腦中動脈 超聲多普勒監(jiān)測大腦中動脈血流也可反應胎兒血流動力學情況。在缺氧的影響下，由于大腦保護作用，超聲多普勒監(jiān)測大腦中動脈可表現為S/D、RI和PI的改變。目前尚無確切證據表明單獨使用超聲多普勒監(jiān)測大腦中動脈血流可以決策終止妊娠的時機，該方法可作為臍動脈血流監(jiān)測的補充方法來評估胎兒缺氧的嚴重程度和預測新生兒結局。

3.7 靜脈導管 超聲多普勒監(jiān)測靜脈導管血流也可提供胎兒血流動力學狀態(tài)的信息，靜脈導管α波缺失或反向提示胎兒血流動力學不穩(wěn)定，可作為預測胎兒酸中毒和死亡的指標[21,22]。雖然多普勒監(jiān)測靜脈導管血流越來越多的用于推遲臍動脈舒張末期血流缺失或反向但NST和BPP正常胎兒的分娩孕周：如NST和BPP正常，且靜脈導管血流無異常，可考慮妊娠至32～34周分娩。

3.8 大腦-胎盤血流比值 大腦-胎盤血流比值(CPR)指的是大腦中動脈PI/臍動脈PI(或者RI)。CPR降低提示胎兒血流重新分布(腦保護)，可以預測新生兒不良結局[23-25]。CPR聯(lián)合臍動脈血流用于預測FGR新生兒不良結局的價值更高。但是目前為止，還需進一步的研究以確定合適的CPR閾值用于預測FGR胎兒的不良結局。

4 FGR的臨床處理

4.1 治療措施 目前尚無FGR確切有效的治療方法。既往的小樣本研究報道了改善孕婦營養(yǎng)、增加胎盤循環(huán)(如擴容、低劑量阿司匹林、臥床休息、抗凝治療)等對FGR的治療效果[26-29]，但通過這些研究尚無法作出治療FGR的推薦。

4.2 終止妊娠時機 FGR終止妊娠的時機存在爭議，目前的臨床研究證據不足以提供統(tǒng)一的推薦意見。我國沒有FGR的診斷和治療指南，關于終止妊娠的時機，可以參考2013年美國、英國和加拿大的相關指南[14, 15, 18](見表1)，但應結合具體臨床情況綜合決策。建議產前合理促胎肺成熟治療，在32周前終止妊娠者給予硫酸鎂保護胎兒腦神經。

表1 相關指南對FGR終止妊娠時機的推薦Table 1 Relevant guidelines recommend FGR to terminate the pregmancy

注：AREDF.臍動脈舒張末期血流缺失或反向；UA.臍動脈；MCA.大腦中動脈血流;DV.靜脈導管血流。①FGR合并其他危險因素，包括羊水過少、PI異常、其他母體并發(fā)癥等；②37周后如果羊水量、BPP、超聲多普勒監(jiān)測均正常，應該討論是終止還是繼續(xù)妊娠。

4.3 終止妊娠方式 單純的FGR并非剖宮產指征，但RCOG指南建議若合并臍動脈舒張末期血流缺失或者反向，應該剖宮產終止妊娠[14]。雖然FGR不是剖宮產的絕對指征，但是由于FGR多數是因為胎盤功能不良所致，分娩過程中胎兒對缺氧的耐受能力降低，所以對FGR應該適當放寬剖宮產指征。

5 FGR的預防

阿司匹林是研究最多的FGR預防藥物，根據目前的研究結果，RCOG和SGOC指南均推薦其用于FGR的預防[14,15]。最近的一項納入45個臨床隨機研究的薈萃分析發(fā)現，子癇前期和FGR高危人群預防性使用阿司匹林可顯著降低FGR的發(fā)生風險(相對危險度RR 0.56，95% CI 0.44-0.70)；但是如果是在妊娠16周以后才開始使用阿司匹林，則可能沒有預防效果，因此，建議在早孕期開始使用[30]。

6 小結與展望

FGR是導致圍產兒死亡和新生兒嚴重并發(fā)癥的重要原因之一，其與胎盤功能不良存在密切的關系。生化指標和超聲多普勒異常表現可用于早期判斷胎盤功能不良及預測FGR，但仍需大樣本，多中心進一步研究。臨床可通過對胎兒生長狀況、羊水量和胎兒血流動力學的監(jiān)測來間接反應胎盤功能，但仍需更多的研究去探索FGR的早期預測、預防、治療以及終止妊娠的時機和方式。

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