謝炬平 梁浩 張大偉 黃鎮(zhèn)輝 溫子龍 薛平 鄭強(qiáng)

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科（廣州 510260）

膽管癌是一種具有高發(fā)病率和病死率的惡性膽道疾病，它通常表現(xiàn)為梗阻性黃疸，與之相關(guān)的并發(fā)癥包括膽管炎、急性梗阻性化膿性膽管炎等［1］。早期膽管癌可以通過外科手術(shù)切除獲得良好的療效，但是臨床上很難發(fā)現(xiàn)早期膽管癌，往往明確診斷時(shí)已處于中晚期，手術(shù)切除效果不佳。目前主要治療方案是以解除膽道梗阻，改善生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間為目的。雖然經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）引流和支架植入在短期內(nèi)可以達(dá)到良好的引流效果，但是并不能影響腫瘤的生長，腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖，導(dǎo)致一段時(shí)間后膽道再次發(fā)生梗阻。消融主要包括射頻消融（RAF）和光動(dòng)力治療（PHD），光動(dòng)力治療雖可以通過光敏劑產(chǎn)生氧自由基殺傷腫瘤細(xì)胞，但是其設(shè)備昂貴、圍手術(shù)期護(hù)理困難，光敏劑在一定地區(qū)使用受限等條件制約了光動(dòng)力治療在膽管癌方面的應(yīng)用［2］。ERCP放置金屬支架解除膽道梗阻具有創(chuàng)傷小、明顯改善患者生存質(zhì)量和內(nèi)引流符合生理變化的優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)在ERCP引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)與單純金屬支架植入術(shù)治療膽管癌的療效進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年6月至2016年6月我科收治的47例不可切除膽管癌病例納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡＞18歲；（2）病理確診為膽管癌；（3）晚期膽管癌，失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，獲得患者或家屬知情同意；（4）有ERCP適應(yīng)證；（5）Karnofsky評(píng)分＞30；（6）總膽紅素＞ 35 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）患者年齡＜18歲；（2）明確的ERCP禁忌證；（3）嚴(yán)重的心肺肝腎功能不全。其中實(shí)驗(yàn)組共24例（男11例，女13例）予以行經(jīng)ERCP引導(dǎo)射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)；對(duì)照組共23例（男11例、女12例）予以行經(jīng)ERCP引導(dǎo)單純金屬支架植入術(shù)。實(shí)驗(yàn)組患者年齡42～91歲，平均（71.91±2.52）歲，術(shù)前總膽紅素水平60 ～ 418 μmol/L，平均（160.92 ± 19.37）μmol/L。對(duì)照組患者年齡52～91歲，平均（72.2±2.24）歲，術(shù)前總膽紅素水平39～343 μmol/L，平均（167.54± 24.35）μmol/L。

1.2 儀器耗材 使用OLYMPUS公司生產(chǎn)的十二指腸鏡（TJF-260），Boston-Science公司生產(chǎn)的切開刀及導(dǎo)絲、擴(kuò)張球囊、膽道金屬支架，HabibTMEndo HPB射頻消融導(dǎo)管。

1.3 治療方法 實(shí)驗(yàn)組患者全麻下行ERCP，十二指腸鏡下見十二指腸乳頭后，使用切開刀輔助插管，導(dǎo)絲進(jìn)入膽總管進(jìn)行深插管，注入造影劑在X線透視見狹窄段。消融導(dǎo)管循導(dǎo)絲進(jìn)入到膽管狹窄段，通過X線進(jìn)一步準(zhǔn)確定位到腫瘤狹窄部位，若狹窄段長度＞2.5 cm則需要由上至下分段消融。隨后設(shè)置消融儀器的輸出功率為10 W，輸出時(shí)間為2 min。觀察未見明顯出血后選擇性放置直徑10 mm自膨式膽道金屬支架于狹窄段內(nèi)引流。

對(duì)照組患者全麻下行ERCP，十二指腸鏡下見十二指腸乳頭后，使用切開刀輔助插管，導(dǎo)絲進(jìn)入膽總管進(jìn)行深插管，注入造影劑在X線透視見狹窄段。不行消融治療，循導(dǎo)絲選擇性放置直徑10 mm自膨式膽道金屬支架于狹窄段內(nèi)引流。

1.4 療效觀察和術(shù)后隨訪 觀察實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后1周總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，術(shù)后隨訪14～50個(gè)月，記錄1個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率，12個(gè)月膽道支架通暢時(shí)間、生存時(shí)間，統(tǒng)計(jì)生存率，隨訪采取住院或門診復(fù)查及電話隨訪的方式。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，通過t檢驗(yàn)比較分析，計(jì)數(shù)資料通過χ2檢驗(yàn)比較分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況分析 實(shí)驗(yàn)組24例患者均順利完成射頻消融治療，隨后根據(jù)不同狹窄長度放置長度6～10 mm不等的金屬支架，手術(shù)時(shí)間58～135 min，平均（95.3 3± 4.88）min。對(duì)照組23例患者均完成金屬支架植入術(shù)，手術(shù)時(shí)間32～61 min，平均（46±1.86）min，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組手術(shù)時(shí)間明顯長于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥分析 觀察術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，兩組患者均未出現(xiàn)穿孔、膽漏、遲發(fā)性出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等膽道感染表現(xiàn)或出現(xiàn)高淀粉酶血癥共4例，并發(fā)癥出現(xiàn)率16.7%（4/24）；對(duì)照組出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等膽道感染表現(xiàn)或出現(xiàn)高淀粉酶血癥共有4例，并發(fā)癥出現(xiàn)率17.4%（4/23）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0，P=1）。兩組患者上述癥狀經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 手術(shù)前后肝功能指標(biāo)比較 術(shù)前兩組肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后1周復(fù)查兩組患者的ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平較術(shù)前均明顯減低，實(shí)驗(yàn)組患者肝功能指標(biāo)較對(duì)照組患者明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，P＜0.05）。

2.4 隨訪狀況比較 實(shí)驗(yàn)組的膽道支架平均通暢時(shí)間為（8.56±1.12）個(gè)月，3個(gè)月通暢率為91.7%，6個(gè)月通暢率為66.7%，12個(gè)月通暢率為25%；對(duì)照組的膽道支架平均通暢時(shí)間為（5.73±0.81）個(gè)月，3個(gè)月通暢率為87%，6個(gè)月通暢率為30.4%，12個(gè)月通暢率為8.7%，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的膽道支架平均通暢時(shí)間高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。實(shí)驗(yàn)組患者12個(gè)月生存率為58.3%，中位生存時(shí)間為（13.88±1.45）個(gè)月，對(duì)照組患者12個(gè)月存活率21.7%，中位生存時(shí)間為（9.48±1.38）個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組12個(gè)月生存率及中位生存時(shí)間高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the two groups of hepatic function ±s

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the two groups of hepatic function ±s

TBIL（μmol/L）GGT（U/L）ALP（U/L）ALT（U/L）AST（U/L）組別實(shí)驗(yàn)組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后例數(shù)24 160.92±19.37 43.13±37.85 635.29±56.51 237.38±31.27 496.21±53.82 210.17±23.79 154.00±17.44 50.79±18.40 129.58±17.89 29.71±2.61 23 167.54±24.35 95.17±17.79 627.39±52.19 330.61±45.8 476.52±61.80 287.70±51.20 148.00±15.27 77.57±8.52 122.04±11.08 67.70±7.05

表2 兩組患者臨床隨訪狀況比較Tab.2 Compares two groups of clinical status of the patient follow-up ±s

表2 兩組患者臨床隨訪狀況比較Tab.2 Compares two groups of clinical status of the patient follow-up ±s

組別實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組P值例數(shù)24 23膽道通暢時(shí)間（月）8.56±1.12 5.73±0.81 0.046中位生存時(shí)間（月）13.88±1.45 9.48±1.38 0.033 12個(gè)月生存率［例（%）］14/24（58.3）5/23（21.7）0.011

3 討論

惡性膽道腫瘤在臨床診療中不僅發(fā)現(xiàn)困難，而且治療效果和預(yù)后均欠佳，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，研究［3］表明姑息性治療的中位生存時(shí)間為2～6個(gè)月，即使采用多種治療方法5年生存率僅為10%［4］。臨床治療中惡性膽道疾病患者有相當(dāng)一部分不是死于腫瘤嚴(yán)重消耗，多器官功能衰竭，而是因?yàn)槟懙辣荒[瘤壓迫引起肝功能衰竭引起。雖然經(jīng)十二指腸鏡支架植入術(shù)能較好地解除膽道梗阻并提高患者的生存質(zhì)量，但是腫瘤組織迅速生長壓迫支架容易導(dǎo)致膽道再次梗阻。

射頻消融用在抑制腫瘤細(xì)胞生長的效果已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界的公認(rèn)。它主要通過熱傳導(dǎo)使靶向腫瘤組織發(fā)生變性壞死并切斷腫瘤的血供進(jìn)而抑制腫瘤生長。雖然射頻消融在實(shí)體腫瘤治療中已經(jīng)有明確的效果，但是在膽管腔內(nèi)的腫瘤治療上應(yīng)用較少的主要原因是一部分學(xué)者擔(dān)心射頻消融后使管壁發(fā)生壞死造成膽漏或膽道狹窄的嚴(yán)重并發(fā)癥［5］。ZACHAROULIS 等［6］進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示射頻消融功率在5～10 W、消融時(shí)間在2 min是安全的。本研究實(shí)驗(yàn)組共有24例患者均在ERCP操作引導(dǎo)下行10 W、2 min，分段射頻消融和膽道金屬支架植入術(shù)。對(duì)照組23例患者均在ERCP引導(dǎo)完成金屬支架植入術(shù)。兩組病例在治療后膽道梗阻均得到明顯改善，狹窄段通過金屬支架膨脹作用擴(kuò)張。術(shù)后1周實(shí)驗(yàn)組的肝功能恢復(fù)指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組。研究證明在不可切除膽管癌治療經(jīng)ERCP引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合支架植入術(shù)的效果顯著優(yōu)于單純金屬支架植入術(shù)。

文獻(xiàn)報(bào)道射頻消融治療膽管癌術(shù)后并發(fā)癥主要包括出血、膽漏、穿孔、高淀粉酶血癥及腹痛發(fā)熱等［7］。本研究實(shí)驗(yàn)組24例患者術(shù)后未見出血、膽漏等嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有4例出現(xiàn)高淀粉酶血癥或腹痛發(fā)熱，與對(duì)照組并發(fā)癥出現(xiàn)率無明顯差異，兩組患者經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，復(fù)查生化指標(biāo)正常。DOLAK等［8］報(bào)道，射頻消融術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)出血可通過放置自膨式膽道金屬支架達(dá)到壓迫止血效果。因此在射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)不僅可以改善膽道通暢情況，同時(shí)可達(dá)到預(yù)防膽道遲發(fā)出血的作用。

膽管癌患者經(jīng)ERCP治療后短期膽道引流效果良好，術(shù)后肝功能指標(biāo)均較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，但隨著腫瘤組織迅速生長，臨床治療中必須面臨一個(gè)難題——膽道再狹窄。射頻消融術(shù)在改善膽道再狹窄情況是否有顯著效果？ALIS等［9］對(duì)10例惡性膽道梗阻進(jìn)行經(jīng)十二指腸鏡進(jìn)行射頻消融聯(lián)合膽道金屬支架植入術(shù)，中位支架通暢時(shí)間為9（6～15）個(gè)月，明顯延長支架通暢時(shí)間［10］。雖然射頻消融術(shù)已作為不可手術(shù)切除的晚期膽管癌患者的重要治療措施，但目前尚缺乏對(duì)于射頻消融術(shù)后長期隨訪的報(bào)道。KALLIS等［11］報(bào)道經(jīng)ERCP下射頻消融聯(lián)合金屬支架治療惡性膽道腫瘤的中位生存期226（140～526）d，較單純金屬支架植入術(shù)的中位生存期123.5 d（44～328）d明顯延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。ZHENG等［12］報(bào)道對(duì)263例惡性膽道梗阻經(jīng)內(nèi)鏡下行射頻消融術(shù)后，平均生存時(shí)間為9.62個(gè)月，3個(gè)月存活率為79%。本研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組支架平均通暢時(shí)間和平均生存時(shí)間均明顯較對(duì)照組延長，實(shí)驗(yàn)組半年及一年存活率顯著提高。

由此可見，內(nèi)鏡下射頻消融聯(lián)合金屬支架植入術(shù)治療晚期膽管癌具有創(chuàng)傷小、肝功能恢復(fù)快、生活質(zhì)量明顯提高、并發(fā)癥少、對(duì)腫瘤組織具有直接殺死作用的優(yōu)勢(shì)，本研究表明經(jīng)ERCP引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合支架植入術(shù)可有效改善膽道梗阻，明顯延長膽道支架通暢時(shí)間和生存時(shí)間。作為一種新型治療技術(shù)，有望為晚期膽管癌患者提供安全有效的治療方法。

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