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        鈣超載在心肌缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展

        2018-05-23 11:13:18徐森韓學超田煒
        中國醫(yī)學創(chuàng)新 2018年3期
        關鍵詞:鈣超載磷脂酶蛋白激酶

        徐森 韓學超 田煒

        【摘要】 心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生與多種機制有關,其中包括鈣超載、炎癥反應、氧化應激反應、線粒體功能障礙、自噬、凋亡等,其中鈣超載不但是主要的誘發(fā)因素,而且還與炎癥、氧化反應等其他誘發(fā)機制相互作用,在心肌缺血再灌注損傷保護機制的研究中極為重要。因此本文就鈣超載在心肌缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展中的作用的研究進展作一綜述,旨在能夠為心肌缺血再灌注損傷保護機制的相關研究提供一些助力。

        【關鍵詞】 心肌缺血再灌注; 鈣超載

        doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2018.03.040

        心肌缺血一定的時間之后能夠損傷心肌組織和細胞,為了防止這種損傷的發(fā)生,應當盡早恢復缺血區(qū)的血流灌注以挽救部分瀕臨死亡的細胞。以往大量的臨床研究以及科研實踐表明了以下觀點:再灌注不一定能恢復心肌缺血組織的損傷,在一定的條件下反而會造成甚至加重組織和細胞的損傷,這就是心肌缺血再灌注損傷(MI-RI)[1]。近年來,探究心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機制以及如何減輕心肌缺血再灌注損傷已經成為心血管領域的主要研究方向。目前主要認為心肌缺血再灌注損傷與細胞內鈣超載、細胞的炎癥反應、氧化應激反應、線粒體功能障礙、自噬等諸多因素有關[2-3],但關于心肌缺血再灌注損傷的具體發(fā)生機制仍尚不明確。1972年Shen等[4]發(fā)現犬的心臟冠狀動脈短暫閉塞后,再灌注可導致細胞內Ca2+快速聚集,并首次提出了“鈣超載”之說,使人們更加重視Ca2+對于心肌缺血再灌注損傷的意義。越來越多的研究顯示,鈣超載不但是心肌缺血再灌注損傷的主要誘發(fā)因素,而且還與炎癥、氧化反應等其他誘發(fā)機制相互作用,在心肌缺血再灌注損傷保護機制的研究中極為重要。因此本文就鈣超載在心肌缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展中的作用的研究進展作一綜述,旨在能夠為心肌缺血再灌注損傷保護機制的相關研究提供一些助力。

        1 鈣超載在心肌細胞中的產生機制

        1.1 Na+/Ca2+與H+/Na+交換機制 心肌細胞經過一定時間的缺氧后,會造成細胞內的代謝異常,使細胞內H+聚集而引起胞內pH降低,進而通過H+/Na+交換使細胞內Na+增多。心肌細胞內Na+的聚集會使Na+/Ca2+交換蛋白(NCX)的活動增強,這一過程雖然可以減少胞內Na+的聚集,但同時也會將胞外的Ca2+轉運至胞內,從而使胞質內的Ca2+濃度不斷增高,進而引起鈣超載[5-6]。此時迅速復氧可使細胞外液pH升高,進而加大細胞膜內外的H+梯度,使得H+/Na+、Na+/Ca2+交換得到加強,進一步造成細胞內鈣超載。除此之外,文獻[7]研究表明,除H+/Na+、Na+/Ca2+交換機制外,H+/Ca2+直接交換的機制也是一種能夠引起細胞內鈣超載的重要原因。

        1.2 電壓門控型Ca2+通道 電壓門控型Ca2+通道有多種類型。根據Ca2+通道的敏感性、門控類型的特點及其在組織分布中的特點等,可以將這些通道分為L型Ca2+通道、R型Ca2+通道、P/Q型Ca2+通道、T型Ca2+通道和N型Ca2+通道五種類型。與心肌組織相關的電壓門控型Ca2+通道共有3種,分別為L型Ca2+通道、P/Q型Ca2+通道以及T型Ca2+通道[8]。

        1.2.1 L型Ca2+通道 此類型的Ca2+通道在心肌組織中廣泛存在。其特點為持續(xù)開放(lasting,L),細胞外的Ca2+經L型Ca2+通道進入胞內后,能夠進一步促進細胞內的肌漿網釋放Ca2+,即通常所說的鈣觸發(fā)鈣釋放(CICR)[9-11]。

        1.2.2 P/Q型Ca2+通道 此類型的Ca2+通道僅存在于心臟組織內的特殊傳導系統(tǒng)。其能參與這些特殊傳導系統(tǒng)內細胞的興奮傳遞過程以及介質的釋放過程。與其他Ca2+通道不同的是對于一價的陽離子也具有一定的通透性。

        1.2.3 T型Ca2+通道 此類型的Ca2+通道存在于心房細胞、浦肯野細胞、竇房結細胞以及潛在的起搏點細胞之中[12]。特點為短暫開放(transient,T)。其主要功能是參與心臟起搏細胞的自律性搏動、肌漿網Ca2+的釋放以及心臟的發(fā)育等過程[13]。

        1.3 Ca2+依賴性蛋白激酶 Ca2+依賴性蛋白激酶是一種重要的中介物質,其能夠介導細胞毒性物質(例如活性氧)的產生進而造成細胞損傷。Ca2+依賴性蛋白激酶在需能階段激活后可以調控電壓門控型鈣通道,增加心肌細胞Ca2+內流,進而引起鈣超載,此過程稱為鈣電流易化作用[14]。

        1.4 一氧化氮(NO)的介導 心肌組織產生缺血再灌注損傷時,將會使細胞內一氧化氮的含量發(fā)生失衡,使其不能有效的抑制Ca2+的內流[15],從而會造成細胞外的Ca2+大量內流進入細胞內,進而引起心肌細胞內發(fā)生鈣超載。

        1.5 生物膜結構的破壞 心肌組織發(fā)生缺血再灌注損傷時將會導致細胞內能量生成減少、同時將會生成一些毒性物質,如氧自由基(OFR)等,這些毒性物質能夠分解細胞膜上的膜磷脂,從而導致細胞膜的基本結構遭到破壞、膜的通透性增加,進而使細胞外的Ca2+內流增加;同時,這些毒性物質也會引起肌漿網膜的損傷、鈣泵的失靈,使細胞攝取Ca2+增多[16],進而會導致胞漿內Ca2+增加,引起細胞內的鈣超載。

        2 鈣超載對心肌缺血再灌注的損傷作用

        2.1 引起線粒體功能障礙 心肌缺血再灌注的過程中會使心肌細胞內Ca2+大量聚集,為了維持胞漿內Ca2+穩(wěn)態(tài),線粒體將會從胞漿內攝取過量的Ca2+進入線粒體內,造成線粒體內的Ca2+超載[17],從而引起線粒體膜通透性改變,導致線粒體腫脹。而在線粒體內大量聚集的Ca2+最終會以磷酸鈣沉淀的形式存在,磷酸鈣沉淀的生成將會抑制線粒體中ATP的合成,使細胞內能量生成受阻,其引起的線粒體功能障礙是導致心肌細胞死亡的重要原因[18]。線粒體膜上的磷脂酶能夠被Ca2+激活,磷脂酶的激活能夠使線粒體膜的基本結構發(fā)生破壞,而這種結構和功能的破壞則是細胞由可逆性損傷變?yōu)椴豢赡嫘該p傷的重要標志[19]。

        2.2 激活相關酶類 膜磷脂的分解主要是由Ca2+依賴性磷脂酶(主要是蛋白激酶C和磷脂酶A)的激活所引起的。一些游離的脂肪酸、白三烯、前列腺素、溶血磷脂等活性物質將會在膜磷脂的分解過程中產生,這些活性物質均能對細胞產生一定的毒害作用,例如溶血磷脂能夠進入線粒體內進而抑制ATP的合成[20];而Ca2+依賴性的多種降解酶的激活能夠破壞細胞膜的骨架,引起細胞結構的損害[21],其降解后的一些物質還能夠促進活性氧生成;此外,鈣依賴性核酸內切酶的激活,能夠對細胞內的核酸產生損害,進而損傷心肌細胞。

        2.3 促進氧自由基生成 心肌缺血再灌注的過程中,組織中ATP的生成將會減少,細胞內鈣離子將會增多,從而激活了鈣依賴性蛋白酶,使黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase,XD)向有害的黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)轉變增多[22],同時在ATP分解過程中會產生次黃嘌呤。在黃嘌呤氧化酶兩次催化過程中均會產生大量氧自由基[23];此外鈣超載能夠激活磷脂酶A2,進而發(fā)生過氧化反應降解細胞膜磷脂,也會產生大量的氧自由基。氧自由基能夠氧化細胞內的多種有機物質,例如蛋白質、酶和核酸等,從而引起線粒體功能障礙,增加細胞膜的通透性,進而使細胞內的信號傳導發(fā)生障礙,促使心肌細胞大量凋亡[24]。

        2.4 促進炎癥反應的發(fā)生 心肌缺血再灌注過程中,細胞內高水平的Ca2+很容易激活細胞內的一些酶類,而這些酶類(如磷脂酶A和蛋白激酶C)的活化可引起脂肪酸的形成,其中最主要的為花生四烯酸[25]?;ㄉ南┧峥赏ㄟ^細胞色素P450(CYP 450)通路經細胞色素P450家族的環(huán)氧化酶催化生成環(huán)氧二十碳三烯酸(EETs)。其能夠進一步引起Ca2+內流[26],造成更加嚴重的鈣超載。而心肌細胞中的鈣超載會導致冠脈大血管和微血管內皮細胞的結構和功能發(fā)生變化,進而改變血管的通透性,具體表現為血管的儲血能力降低、冠狀動脈的阻力增高以及毛細血管中堵塞增多,進而引起中性粒細胞的黏附、積聚以及浸潤,釋放出一系列的炎癥介質,誘導細胞間黏附分子和血管細胞黏附分子的廣泛表達,進一步對心臟血管組織產生損害[27]。

        2.5 誘發(fā)缺血再灌注性心律失常 在缺血再灌注性心律失常的發(fā)生過程中細胞內的鈣超載起著重要作用。在心肌缺血再灌注之后,心肌細胞內Ca2+濃度將會顯著升高,從而影響了細胞內線粒體生成ATP的能力,引起心肌痙攣等狀況的時常發(fā)生,進而造成了心律失常的產生[28]。

        3 展望

        綜上所述,鈣超載在心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。防止鈣超載的發(fā)生將會成為減輕心肌缺血再灌注損傷的重要舉措。盡管鈣拮抗劑在臨床上已經被應用于諸如心絞痛(包括變異性心絞痛、勞力性心絞痛、痙攣性心絞痛及不穩(wěn)定心絞痛)、心律失常以及心力衰竭等心血管疾病的治療,但是由于鈣超載機制的復雜性,與炎癥、氧化反應等機制的相互作用關系,以及鈣拮抗劑的藥理和藥物互作關系等因素,使得鈣拮抗劑的臨床應用局限且有爭議。因此,對鈣超載在心肌缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展過程中作用機制的進一步闡明,對于有效防治心肌缺血再灌注損傷以及指導臨床用藥將極為重要。

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        (收稿日期:2017-10-18) (本文編輯:張爽)

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