梁柳丹 林明寬 周韶璋

(三亞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南 三亞 530021)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)晚期患者5年生存率低于5%。抗凝藥物治療能改善NSCLC患者的生存率〔1〕。低分子肝素鈣注射液(LMWHCI)是從普通肝素分離出來，生物分子量小，LMWHCI與體內(nèi)抗凝血酶Ⅲ結(jié)合后，使抗凝血酶Ⅲ的結(jié)構(gòu)改變并與凝血因子結(jié)合，最終使凝血因子滅活，從而達(dá)到抗凝作用。目前對(duì)NSCLC患者在化療期間聯(lián)合LMWHCI治療能否改善患者預(yù)后的報(bào)道國內(nèi)仍比較罕見。本研究分析使用LMWHCI治療NSCLC對(duì)患者的不良反應(yīng)、生存率、凝血功能。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2012年1月至2016年5月三亞市人民醫(yī)院80例NSCLC患者均接受多西紫杉醇(DOC)+順鉑(DDP)的化療。隨機(jī)分為LMWHCI治療組和非LMWHCI治療組各40例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者肝功能、腎功能未見明顯異常；(2)病理學(xué)已證實(shí)NSCLC；(3)第1次進(jìn)行化療。男50例，年齡63～84歲，平均(76.72±5.43)歲；女30例，年齡66～83歲，平均(74.96±3.64)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重疾病包括：肝臟疾病、敗血癥、急性冠脈綜合征；(2)近期行外科手術(shù)；(3)排除血液疾病導(dǎo)致出血。本課題已通過三亞市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核，患者家屬簽署相關(guān)知情同意書。兩組年齡、組織學(xué)類型、性別、吸煙、腫瘤大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療過程及觀察指標(biāo) NSCLC患者行纖維蛋白原(Fbg)、D-二聚體(D)、凝血酶原時(shí)間(PT)、部分活化凝血活酶時(shí)間(aPTT)檢查。均接受DOC+DDP方案，化療首日予DDP 75 mg/m2靜滴2 h，DOC 75 mg/m2靜滴1 h，化療前1天與化療后1 d，囑患者按1∶3服8 mg地塞米松片，使用DOC前15 min內(nèi)予地塞米松針10 mg靜推防止過敏反應(yīng)，并給予甲氧氯普胺(胃復(fù)安)或者托烷司瓊止吐，同時(shí)給予相應(yīng)的水化治療。1個(gè)療程為3 w，共4～6個(gè)療程。LMWHCI治療組每個(gè)化療前1天均以LMWHCI(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，博璞青)皮下注射1次/d，100 IU/kg，使用1 w，所有患者從入組實(shí)驗(yàn)開始隨訪至死亡，4例通過電話隨訪得知死亡的具體時(shí)間，5例醫(yī)院死亡。每周期化療結(jié)束時(shí)均囑患者復(fù)查Fbg、D-D、PT、aPTT。囑患者化療前2天和化療結(jié)束后4 w回院空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血3 ml然后加入的真空采血試管中(109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑)，將靜脈血和抗凝劑混勻，以3 000 r/min速率進(jìn)行離心15 min，收集所有患者血漿放置-40℃冰箱保存。使用ACL 9000型全自動(dòng)血凝儀(貝克曼公司生產(chǎn))對(duì)Fbg、D-D、PT、aPTT化驗(yàn)。

表1 兩組一般資料(n，n=40)

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)；生存時(shí)間使用log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組生存率對(duì)比 兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后凝血功能的變化 LMWHCI治療組治療前后D-D、Fbg、PT、aPTT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；非LMWHCI治療組治療前后D-D、Fbg、PT、aPTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LMWHCI治療組治療后D-D、Fbg、PT、aPTT較非LMWHCI治療組明顯降低(P<0.05)。見表3。

表2 兩組生存率比較(%,n=40)

與LMWHCI治療組比較：1)P<0.05

表3 兩組觀察指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.01；與非LMWHCI治療組比較：2)P<0.05

2.3兩組不良反應(yīng)的對(duì)比 兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比〔n(%),n=40〕

3 討 論

研究顯示NSCLC患者使用抗凝治療能改善凝血功能，預(yù)防血栓形成，總生存期延長，不良反應(yīng)少見〔2〕。Ettelaie等〔3〕研究使用不同濃度的低分子量肝素培養(yǎng)幾種癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞通過膠原蛋白-Ⅳ侵襲的過程受到抑制，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移速度減慢，癌轉(zhuǎn)移速率和癌細(xì)胞侵襲的下降與組織因子蛋白的表達(dá)關(guān)系密切。Komurcuoglu等〔4〕發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)bg升高患者的臨床生存期不長。研究證實(shí)〔5〕，大多數(shù)轉(zhuǎn)移癌患者和少部分未轉(zhuǎn)移癌患者凝血功能均有異常，以肺癌晚期患者更顯著。血小板聚集、血液高凝狀態(tài)可導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移〔6〕。本研究顯示NSCLC患者有不同程度的凝血功能異常，LMWHCI改善NSCLC患者凝血功能，從而改善預(yù)后。Hahn等〔7〕證實(shí)肺癌患者化療聯(lián)合抗凝治療的效果明顯提高，并且預(yù)后改善。本文提示LMWHCI不但改善NSCLC患者外周高凝狀態(tài)血，而且抑制腫瘤的生長。LMWHCI聯(lián)合化療療效安全可靠。

NSCLC患者凝血功能異常的機(jī)制如下：第一、直接途徑。癌細(xì)胞分泌某些組織因子，該因子與因子Ⅶ形成復(fù)合物，激活因子Ⅺ和Ⅹ，導(dǎo)致癌細(xì)胞分泌癌促凝素，最后使患者血液處于高凝狀態(tài)。第二、間接途徑。癌細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌相關(guān)的炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，最后也使患者血液處于高凝狀態(tài)。

PT、aPTT是凝血功能的指標(biāo)之一，F(xiàn)bg升高有利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及癌栓形成。Fbg是癌細(xì)胞生長因子，同時(shí)也是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移出血管的基質(zhì)，這種基質(zhì)為癌細(xì)胞提供基本的營養(yǎng)〔8〕。D-D升高提示纖溶亢進(jìn)和血栓形成，是肺癌患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)〔9〕；并且D-D升高與NSCLC分期密切相關(guān)〔10〕。

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