康健捷 黎春鏞 楊紅軍 鄧兵梅 崔 靜 項(xiàng) 薇 熊鐵根 鄧文婷 齊自娟 王偉民

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510010)

腦微出血(CMBs) 是指由腦內(nèi)微小血管病變所致的腦微量出血，是一種腦部小血管病的標(biāo)志，以往常常被認(rèn)為是腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害；而且，由于CMBs在頭顱CT或常規(guī)磁共振成像(MRI)序列檢查中難以被發(fā)現(xiàn)，一般又無癥狀或體征，故往往不被臨床醫(yī)生關(guān)注。近些年，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，一種新的磁共振對比成像技術(shù)磁敏感加權(quán)成像(SWI)被引入臨床，使CMBs的檢出率不斷增加而逐漸成為研究熱點(diǎn)。近年來，病理和影像對照研究證實(shí)CMBs病理改變?yōu)殛惻f出血和含鐵血黃素沉積，其病變與多種神經(jīng)系統(tǒng)病變存在一定的關(guān)聯(lián)，如高血壓血管病變、阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病等〔1〕，有可能成為腦梗死發(fā)生或復(fù)發(fā)、溶栓治療或抗血小板治療后出血轉(zhuǎn)化、血管性認(rèn)知功能障礙和癡呆的預(yù)測因素〔2，3〕。然而，國內(nèi)外大樣本的研究較多采用梯度回波T2加權(quán)像(GRE-T2WI)的檢測方法〔3，4〕，SWI是近年才發(fā)展起來的，較GRE-T2WI可檢出的CMBs多近2/3。因此，本研究采用前瞻性研究方法，選取腔隙性腦梗死患者通過SWI甄別CMBs，分析腔隙性腦梗死合并CMBs患者的臨床特征、CMBs的發(fā)生率、影像特點(diǎn)及其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以期為臨床醫(yī)師診治和預(yù)防CMBs提供線索。

1 對象與方法

1.1研究對象 采用前瞻性研究方法，連續(xù)收集2015年4月至2017年10月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腔隙性腦梗死患者127例，其中男73例，女54例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國腦血管病防治指南(2010)的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)頭部MRI檢查示腔隙性腦梗死，病灶直徑3～20 mm，單發(fā)或多發(fā)；(3)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤3分；(4)年齡大于45歲；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭顱MRI檢查顯示出血性腦血管??；(2)頭顱MRI檢查顯示大面積腦梗死或皮層梗死；(3)NIHSS評分>3分；(4)其他顱腦外傷、惡性腫瘤、感染性疾病等非血管性原因造成的腦運(yùn)動(dòng)功能、語言功能、認(rèn)知功能障礙；(5)伴嚴(yán)重內(nèi)臟疾病或血液系統(tǒng)疾??；(6)服用免疫抑制劑或抗凝藥物；(7)存在幽閉恐懼癥等心理疾病，不能行MRI檢查者。

1.2基本資料收集 收集所有入選患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、有無口服抗血小板聚集治療、入院時(shí)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。吸煙定義為平均≥1支/d，時(shí)間≥1年；飲酒定義為飲酒≥3次/w，平均≥50 g/d，時(shí)間≥1年；口服抗血小板聚集治療定義為阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，連續(xù)3個(gè)月以上。

1.3生化指標(biāo)檢測 患者入院后次日清晨空腹采集外周靜脈血，檢測總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血清肌酐(SCR)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清白蛋白(ALB)。

1.4影像檢查及評估

1.4.1MRI和CT檢查 采用美國GE公司3.0T超導(dǎo)核磁共振進(jìn)行顱腦MRI檢查和腦血管成像(MRA)檢查，主要技術(shù)參數(shù)：8通道頭顱線圈，F(xiàn)SE序列T2WI(TR 3 400 ms，TE 110 ms)，T1flair(TR 1 750 ms，TE 24 ms)，T2flair序列(TR 9 000 ms，TE 150 ms)，DWI(TR 5 300 ms，TE minimum，b值為 1 000)；SWAN 3D容積掃描，參數(shù)為：TR minimum，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚2 mm，層距-1.5 mm，矩陣320×224，總掃描時(shí)間約5 min，采集所得圖像在工作站進(jìn)行最小密度投影，重建成層厚為5 mm、層距為2 mm的SWAN圖像。對所有入組患者進(jìn)行長期門診隨診，若患者發(fā)生急性腦血管意外，則立即行顱腦CT掃描，根據(jù)CT圖像確定是否有出血轉(zhuǎn)化。按照美國國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦卒中研究所(NINDS)標(biāo)準(zhǔn)：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)均質(zhì)高密度病變，可伴有水腫或占位效應(yīng)，為腦實(shí)質(zhì)血腫〔5〕。所有的圖像均由兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的副高級以上職稱的神經(jīng)影像醫(yī)生獨(dú)立判斷，參加讀片的醫(yī)師對研究對象的病史均不知情，當(dāng)結(jié)果不一致時(shí)協(xié)商決定。

1.4.2CMBs診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果評定 CMBs定義為SWI上腦實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑2～10 mm的圓形或卵圓形的均勻低信號(hào)影，邊界清楚，且周圍無水腫。除外其他具有相似影像學(xué)表現(xiàn)的情況如小血管流空影(SWI圖像血管連續(xù)性可以區(qū)分)、鈣化、海綿狀血管瘤等。按照微出血解剖量表(MARS)的標(biāo)準(zhǔn)圖譜〔6〕進(jìn)行CMBs的部位及數(shù)量記錄。CMBs的部位分為三種，皮層-皮層下包括大腦半球皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，深部包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體和腦室周圍10 mm區(qū)域的腦白質(zhì)，幕下包括腦干和小腦。根據(jù)CMBs數(shù)量進(jìn)行嚴(yán)重程度分級：0級(無)、1級(1～5個(gè))、2級( 6～15個(gè))和3級(≥15個(gè))〔7〕。根據(jù)有無微出血灶將腔隙性腦梗死患者分為CMBs組和無CMBs組。

1.4.3腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松腦白質(zhì)病變(WMLs) 腔隙性腦梗死影像學(xué)表現(xiàn)為皮質(zhì)下直徑在3～15 mm邊界清楚的缺血性病灶，T1序列表現(xiàn)為低信號(hào)或等信號(hào)影像，T2序列表現(xiàn)為高信號(hào)影像〔8〕。測量采用Fazekas評分〔9〕分別對深部腦白質(zhì)高信號(hào)(DWMH)及腦室旁白質(zhì)高信號(hào)(PVH)進(jìn)行測量。腦室旁評分：0分為無病變；1分為帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分為病變呈光滑的暈圈；3分為不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)；深部白質(zhì)評分為：0分為無病變；1分為點(diǎn)狀病變；2分為病變開始融合；3分為病變大面積融合。

1.4.4腦動(dòng)脈硬化和顱內(nèi)動(dòng)脈血管狹窄 采用磁共振腦血管成像(MRA)檢查，記錄是否有腦動(dòng)脈硬化、狹窄動(dòng)脈的名稱和數(shù)量。

2 結(jié) 果

2.1CMBs與無CMBs組臨床資料比較 127例腔隙性腦梗死患者中CMBs發(fā)生率為33.1%(42例)。CMBs組的年齡、高血壓史比例及收縮壓水平顯著高于無CMBs組(P<0.05)，前者的HDL-C顯著低于后者(P<0.05)。兩組患者性別、糖尿病史、吸煙史及飲酒史的比例、TC、LDL-C、TG、SCR、UA、HCY、FIB、HbA1c、ALB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1 。

表1 CMBs組和無CMBs組臨床資料比較

2.2CMBs組與無CMBs組的顱腦影像學(xué)比較 CMBs組CMBs病灶數(shù)目1～59個(gè)，CMBs總數(shù)為233個(gè)，其中單個(gè)CMBs者18例(42.8%)，1級25例(59.5%)，2級13例(31.0%)和3級4例(9.5%)，其中3級4例患者均表現(xiàn)為深部CMBs。CMBs的發(fā)生部位依次為基底節(jié)(30.0%)，丘腦(13.3%)，額葉或額葉白質(zhì)(13.3%)，小腦(12.5%)，顳葉或顳葉白質(zhì)(9.9%)，頂葉或頂葉白質(zhì)(8.2%)，枕葉(6.4%)及腦干(5.6%)。根據(jù)MARS的部位，皮層-皮層下CMBs出現(xiàn)率占CMBs總數(shù)量的38.6%(90/233)，深部為43.4%(101/233)，幕下為18.0%(42/233)。

CMBs組腔隙性腦梗死的數(shù)量顯著多于無CMBs組(P<0.001)。CMBs組的PVH及DWMH的中重度比例顯著高于無CMBs組(均P<0.001)。兩組腦動(dòng)脈硬化發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CMBs組的顱內(nèi)動(dòng)脈血管狹窄有2例(4.8%)，無CMBs組19例(23.2%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。見表2。

2.3多元Logistic回歸分析 根據(jù)單因素比較結(jié)果，以是否出現(xiàn)CMBs為因變量，以年齡、高血壓史、入院時(shí)SBP、HDL水平、中重度DWMH為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析；中重度PVH及腔隙性腦梗死數(shù)目因與中重度DWMH存在共線性(r>0.5)，未納入Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示年齡、高血壓史、入院時(shí)SBP、中重度DWMH是發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表2 CMBs組和無CMBs組影像學(xué)的比較〔n(%)〕

2.4伴CMBs的危險(xiǎn)因素與CMBs部位及數(shù)量的關(guān)系 校正年齡及性別后，偏相關(guān)分析顯示，高血壓史與深部CMBs的數(shù)量顯著相關(guān)(r=0.731，P=0.025)，而與皮層-皮層下CMBs及幕下CMBs數(shù)量無顯著相關(guān)(r=0.151,P=0.451;r=0.127,P=0.103)。中重度DWMH與皮層-皮層下CMBs及深部CMBs數(shù)量存在顯著相關(guān)(r=0.281，P=0.001;r=0.364，P=0.001)，而與幕下CMBs數(shù)量無顯著相關(guān)(r=0.163，P=0.065)。

表3 腔隙性腦梗死合并腦微出血的危險(xiǎn)因素的Logistic多元回歸分析

2.5CMBs與出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系 所有入組患者入院后均給予抗血小板聚集等治療，長期門診隨診，隨訪時(shí)間為1～30個(gè)月。無CMBs組、CMBs組1級和3級患者均未發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，2級CMBs患者中有2例發(fā)生丘腦出血(在入組時(shí)CMBs部位主要在深部，CMBs灶數(shù)目分別為10個(gè)和12個(gè))。

3 討 論

腦小血管疾病(CSVD)包括小的皮質(zhì)下梗死、腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、擴(kuò)大的血管周圍間隙、CMBs、皮質(zhì)萎縮〔10〕。其中，腔隙性腦梗死屬于輕微神經(jīng)功能缺損的腦卒中，顱內(nèi)微小血管病變是其病理學(xué)基礎(chǔ)〔11〕。腔隙性腦梗死后再發(fā)腦卒中和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)較高〔12〕。而CMBs是具有出血傾向的腦小血管病，是由微小血管病變引起的腦小血管周圍少量出血，這些含鐵血黃素沉著灶在SWI上表現(xiàn)為直徑<10 mm的圓形信號(hào)丟失。研究顯示，隨著CMBs進(jìn)展，再發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加〔13，14〕。

研究發(fā)現(xiàn)〔15，16〕，在健康人群中CMBs發(fā)生率約4%～6%，而缺血性腦卒中患者CMBs患病率為31%～36%，腔隙性腦梗死及非致殘性皮層腦梗死患者CMBs發(fā)生率為15%，隨著年齡的增長CMBs檢出率增加，年齡80歲以上老年人群CMBs發(fā)生率高達(dá)38%。本研究發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死患者CMBs發(fā)生率偏高，可能原因?yàn)镾WI的CMBs檢出率比GRE-T2WI更高、入組患者年齡偏大及與納入研究的患者種族不同和檢測水準(zhǔn)不同有關(guān)。目前已有許多研究探討了CMBs的危險(xiǎn)因素，包括性別、高齡、高血壓、既往腦卒中史、腦白質(zhì)病變、高UA血癥、高HCY血癥、腎小球?yàn)V過率等〔17〕。

在眾多CMBs危險(xiǎn)因素中，年齡是否為CMBs危險(xiǎn)因素許多學(xué)者觀點(diǎn)不一〔18，19〕。本研究提示增齡是CMBs的危險(xiǎn)因素。推測隨著年齡增長，血管硬化和血管淀粉樣變程度加重從而導(dǎo)致CMBs增多。與既往研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示在腔隙性腦梗死人群中，高血壓是CMBs的強(qiáng)危險(xiǎn)因素。此外，高動(dòng)態(tài)血壓水平也被認(rèn)為是預(yù)測CMBs出現(xiàn)的重要因素，本研究也顯示較高水平的SBP是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，支持高血壓動(dòng)脈硬化參與了CMBs的發(fā)生，可能因?yàn)殚L期慢性高血壓引起腦內(nèi)微小血管的平滑肌被纖維組織或壞死組織代替，血管管壁增厚硬化、脂質(zhì)透明樣變、管壁彈性減弱，從而微小動(dòng)脈瘤形成和微小血管破裂，血液外滲形成微出血。這同時(shí)也提示嚴(yán)格控制SBP是預(yù)防CMBs的重要措施之一。

既往關(guān)于血清學(xué)標(biāo)記與CMBs關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。有研究者認(rèn)為高UA血癥、高HCY血癥是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔17〕，本組研究顯示CMBs和非CMBs組UA和HCY水平并無顯著性差異。近年來有一些研究發(fā)現(xiàn)CMBs與微量蛋白尿、腎小球?yàn)V過率相關(guān)，可作為腎小血管損害的標(biāo)志〔17，20〕，其與慢性腎功能不全的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

作為一種腦微小血管病變的類型，腦白質(zhì)疏松在MRI表現(xiàn)為白質(zhì)部分邊緣模糊的斑片狀低密度影，分為臨床意義并不完全相同的PVH及DWMH兩種類型。一般認(rèn)為，DWMH與CSVD關(guān)系密切〔3〕。腦白質(zhì)疏松屬于CSVD中的缺血性改變，而CMBs為微血管的出血性改變，二者的嚴(yán)重程度在一定程度上可以反映微血管損傷的情況，可作為CSVD嚴(yán)重程度的預(yù)測因子之一。

目前較少有研究探討CMBs的危險(xiǎn)因素對CMBs部位與數(shù)量的影響。本研究探討了DWMH與CMBs分布與數(shù)量的關(guān)系，在校正年齡及性別后，偏相關(guān)分析顯示，高血壓史與深部CMBs的數(shù)量顯著相關(guān)，與皮層-皮層下及幕下CMBs數(shù)量無密切關(guān)系，這與高血壓性腦出血最常見于基底節(jié)區(qū)與丘腦等大腦深部是一致的，提示了深部CMBs的病因是高血壓性小動(dòng)脈病變。既往研究〔20〕證實(shí)腦葉型CMBs與載脂蛋白(APO)Eε4等位基因及他汀類藥物使用相關(guān)，而高血壓尤其SBP水平與深部及幕下型CMBs相關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)高血壓史及SBP與幕下型CMBs的數(shù)量相關(guān)，推測可能是因?yàn)闃颖玖科∷?。作為自發(fā)性腦出血的常見病因，高血壓性腦血管病及淀粉樣腦血管病同時(shí)也是CMBs主要病因，那么，CMBs能否作為腦出血的預(yù)測因子呢？目前研究觀點(diǎn)不一〔13，14〕。本研究提示單個(gè)CMBs可能并不增加未來腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，而CMBs數(shù)量>5個(gè)可能顯著增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。3級CMBs患者均未發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，考慮與3級患者樣本量少(共4例)和隨訪時(shí)間有限有關(guān)。所以，尚需擴(kuò)大樣本量及延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。

在本研究中，不論有無CMBs，腔隙性腦梗死患者的腦動(dòng)脈硬化發(fā)生率都很高，推測是因?yàn)轱B內(nèi)微小血管病變與大血管病變在發(fā)病機(jī)制上存在差異所致，有CMBs的腔隙性腦梗死患者以顱內(nèi)微小血管病變?yōu)橹?，而無CMBs的腔隙性腦梗死患者有相當(dāng)比例除CSVD外，同時(shí)伴有顱內(nèi)大血管病變。

綜上所述，腔隙性腦梗死患者CMBs發(fā)生率較高，SWI序列有利于檢測CMBs的數(shù)量和部位，可以反映顱內(nèi)微血管損傷的部位和程度。故臨床上應(yīng)重視CMBs的早期診斷與預(yù)防，推薦腦血管病患者常規(guī)進(jìn)行磁共振SWI序列檢查，用于腦卒中的治療、病情判斷、預(yù)后分析及評估出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

4 參考文獻(xiàn)

1Werring DJ，Gregoire SM，Cipolotti L.Cerebral microbleeds and vascular cognitive impairment〔J〕.J Neurol Sci，2010；299(2)：131-5.

2Steven M，Greenberg MD.Cerebral microbleeds：a guide to detection and interpretation〔J〕.Lancet Neurol，2009；8(2)：165-74.

3Poels MM，Vernooij MW，Ikram MA，etal.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds：an update of the Rotterdam Scan Study〔J〕.Stroke，2010；41(10)：103-6.

4Fluri F，Jax F，Amort M，etal.Significance of microbleeds in patients with transient ischaemic attack〔J〕.Eur J Neurol，2012；19(3)：522-4.

5Lindley RI，Wardlaw JM，Sandercock PA，etal.Frequency and risk factors for spontaneous hemorrhagic transformation of cerebral infarction〔J〕.J Stroke Cerebrovasc Dis，2007；13(6)：235-46.

6Gregoire SM，Chaudhary UJ，Brown MM，etal.The Microbleed Anatomical Rating Scale (MARS)：reliability of a tool to map brain microbleeds〔J〕.Neurology，2009；73(21)：1759-66.

7Lee SH，Bae HJ，Kwon SJ，etal.Cerebral microbleeds are regionally associated with intracerebral hemorrhage〔J〕.Neurology，2004；62(1)：72-6.

8Lee SH，Bae HJ，Ko SB，etal.Comparative analysis of the spatial distribution and severity of cerebral microbleeds and old lacunes〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004；75(3)：423-7.

9Fazekas F，Schmidt R，Scheltens P.Pathophysiologic mechanisms in the development of age-related white matter changes of the brain〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，1998；9(Suppl1)：2-5.

10Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease：insights from neuroimaging〔J〕.Lancet Neurol，2013；12：483.

11Wardlaw JM，Doubal F，Armitage P，etal.Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier disfunction〔J〕.Ann Neurol，2009；65(2)：194-202.

12Lovelock CE，Redgrave JN，Briley D，etal.Reliable estimation of the proportion of minor stroke due to intracerebral haemorrhage〔J〕.Int J Stroke，2009；4(1)：6-10.

13Charidimou A，Werring DJ.Cerebral microbleeds as a predictor of macrobleeds：what is the evidence〔J〕.Int J Stroke，2014；9(4)：457-9.

14Kwa VI，Algra A，Brundel M，etal.Microbleeds as a predictor of intracerebral haemorrhage and ischaemic stroke after a TIA or minor ischaemic stroke：A Cohort Study〔J〕.BMJ Open，2013；3(5)：1-6.

15Cordonnier C，AL-Shahi Salman R，Wardlaw J.Spontaneous brain microbleeds：systematic review subgroup analyses and standards for study design and reporting〔J〕.Brain,2007；130(8)：1988-2003.

16Staals J，Makin SD，Doubal FN，etal.Stroke subtype，vascular risk factors，and total MRI brain small-vessel disease burden〔J〕.Neurology，2014；83(14)：1228-34.

17Kim BJ，Lee SH.Cerebral microbleeds：their associated factors，radiologic findings，and clinical implications〔J〕.J Stroke，2013；15(3)：153-63.

18Charidimou A，Kakar P，F(xiàn)ox Z，etal.Cerebral microbleeds and the risk of intracerebral haemorrhage after thrombolysis for acute ischaemic stroke：systematic review and meta-analysis〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013；84(3)：277-80.

19Poels MM，Ikram MA，Van Der Lugt A，etal.Incidence of cerebral microbleeds in the general population：the Rotterdam Scan Study〔J〕.Stroke，2011；42(3)：656-61.

20Oksala NK，Salonen T，Strandberg T，etal.Cerebral small vessel disease and kidney function predict long-term survival in patients with acute stroke〔J〕.Stroke，2010；41(9)：1914-20.