李曼 朱平

100853 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院老年心血管內(nèi)科

色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，是大小為50 kDa的分泌性糖蛋白。PEDF最初是在人類胎兒視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞培養(yǎng)液中被發(fā)現(xiàn)的，故命名為色素上皮衍生因子，目前已證實(shí)其存在于肝臟、腎臟、心臟、色素上皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等多種人體細(xì)胞中。PEDF具有抗炎、抗氧化、抑制血管新生、抗血栓形成、抑制腫瘤生成和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等作用[1]。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)越來越危害人類身體健康，目前認(rèn)為，AS是慢性炎癥過程[2]，氧化應(yīng)激和炎癥是AS發(fā)展的兩個(gè)關(guān)鍵步驟，是AS從脂肪條紋形成到斑塊破裂和血栓形成這一發(fā)展過程的主要因素[3]。新生血管形成在AS斑塊的發(fā)展中可以增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[4]，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。PEDF可以通過抗炎、抗氧化、抗血管新生和抑制血栓形成等作用對(duì)AS發(fā)揮保護(hù)作用。本文就PEDF與AS之間關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 PEDF的生理作用

1.1 PEDF的抗炎作用

炎癥學(xué)說認(rèn)為，AS是血管慢性炎癥反應(yīng)[2]。炎癥細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等活化后釋放的各種炎癥因子均參與AS的形成和發(fā)展[5]。在血管壁內(nèi)，炎癥細(xì)胞在抗原刺激下活化并產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子，加重AS進(jìn)展。從病理學(xué)角度來看，AS的發(fā)生發(fā)展過程分為脂質(zhì)條紋期、纖維性斑塊、粥樣斑塊、斑塊破裂和血栓形成等階段。在這些病理過程中，炎癥反應(yīng)始終貫穿其中[6]。

PEDF可以通過多種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用進(jìn)而對(duì)AS發(fā)揮保護(hù)作用：(1)PEDF直接作用于炎癥細(xì)胞。單核細(xì)胞在細(xì)胞因子刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，而后在清道夫受體介導(dǎo)下吞噬脂質(zhì)而形成泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)AS的早期病變[5]。PEDF可以抑制巨噬細(xì)胞活化并引起巨噬細(xì)胞凋亡和壞死，這一過程是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)及過表達(dá)p53完成的[7]；(2)PEDF抑制炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子。PEDF可以通過抑制白細(xì)胞介素12并且增加白細(xì)胞介素10的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞活化以及釋放炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素1[8]。在AS發(fā)生發(fā)展過程中，氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)為ox-LDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[9]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞促炎癥因子及分子表達(dá)，如活性氧(reactive oxygen species，ROS)、花生四烯酸等，并隨即活化核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)途徑，導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)大量產(chǎn)生加重炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)中觀察到，PEDF刺激細(xì)胞后，可以抑制NADPH氧化酶介導(dǎo)的ROS的生成進(jìn)而抑制NF-κB活化，從而導(dǎo)致炎癥因子MCP-1和TNF-α的釋放水平下降[9-10]。細(xì)胞間粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)也稱CD54，可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞粘連于炎癥部位，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在H2O2誘導(dǎo)下角膜成纖維細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及ICAM-1急劇升高，加入PEDF可使其表達(dá)顯著下降，降低炎癥反應(yīng)[11]；(3)PEDF直接作用于炎癥因子。微囊蛋白1(caveolin-1，Cav-1)是血管內(nèi)皮細(xì)胞中1種主要蛋白成分，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)從而加重AS進(jìn)展的作用，體外實(shí)驗(yàn)中觀察到，Cav-1促使MCP-1等炎癥因子水平升高，而PEDF可以結(jié)合于Cav-1，阻斷這類炎癥因子升高[12]。綜上所述，PEDF不僅可以直接作用于炎癥細(xì)胞，引起炎癥細(xì)胞凋亡或壞死，還可抑制炎癥細(xì)胞活化及釋放炎癥因子，或通過直接抑制炎癥因子發(fā)揮抗炎作用。

1.2 PEDF的抗氧化作用

自由基醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AS發(fā)病的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等都與ROS過量有關(guān)[13]。ROS是AS的始動(dòng)因素，ROS修飾低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)變成ox-LDL可以造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷并誘發(fā)AS[14]。

ROS在誘導(dǎo)細(xì)胞死亡通路中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、壞死或自噬。PEDF可以通過抑制NADPH氧化酶途徑、減少ROS產(chǎn)生等發(fā)揮其抗氧化作用并抑制細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在缺氧-復(fù)氧條件下，過度表達(dá)PEDF可以導(dǎo)致人類心肌細(xì)胞線粒體膜電位的衰減和線粒體膜轉(zhuǎn)換孔的功能障礙，從而導(dǎo)致ROS的含量減少[3]。暴露在TNF-α中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ROS產(chǎn)生增多，在NADPH氧化酶途徑中，PEDF可以抑制TNF-α產(chǎn)生，并在mRNA和蛋白水平抑制TNF-a誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素6表達(dá)，從而發(fā)揮其抗氧化作用[15]。并且，PEDF和PEDF肽段44-mer(PEDF功能片段)可以調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平，促進(jìn)ROS和丙二醛的清除[16]。通過對(duì)比缺氧處理的心肌細(xì)胞和原發(fā)性心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，缺氧后心肌細(xì)胞凋亡和壞死明顯增加，而PEDF肽段44-mer可以抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶3及受體相互作用蛋白(receptor-interacting protein 3，RIP3)的表達(dá)，從而減少了細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的發(fā)生率。

1.3 PEDF具有抗血管新生作用

近年研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊內(nèi)常出現(xiàn)病理性新生血管，它們可能促進(jìn)AS病變的進(jìn)展，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂，并導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征甚至心肌梗死等并發(fā)癥的發(fā)生。

PEDF是目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性抗血管新生因子，其抗血管新生作用強(qiáng)于血小板反應(yīng)蛋白和血管內(nèi)皮抑制素[17]。PEDF抑制血管新生作用主要通過兩種機(jī)制：(1)一方面，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。PEDF主要通過三酰甘油脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)和層粘連蛋白受體(laminin receptor，LR)兩個(gè)受體發(fā)揮作用，前者主要介導(dǎo)三酰甘油在肝臟和脂肪組織分解，而后者主要在內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮抗血管新生作用[18]。LR可以結(jié)合在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而發(fā)揮其抗血管新生作用[19]。PEDF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的途徑不是通過損傷已經(jīng)生成的內(nèi)皮細(xì)胞，而是通過激活FAS-FAS配體死亡通路實(shí)現(xiàn)的，只有活化的內(nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)FAS配體，F(xiàn)AS-FAS配體死亡通路被激活后可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[20]。(2)另一方面，破壞促血管生成因子與抗血管生成因子之間的平衡。VEGF是調(diào)節(jié)血管新生的重要因子，PEDF可抑制VEGF因子誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖[17，21-23]。PEDF還可抑制缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成：在視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞中觀察到，隨著缺血程度增加，促進(jìn)新生血管生成的VEGF表達(dá)增加，而抑制新生血管生成的PEDF表達(dá)也增加[24]。此外，通過對(duì)20條新鮮的主動(dòng)脈樣本和來自40個(gè)尸體樣本的80條石蠟固定的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PEDF含量與微血管的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，機(jī)制可能與其抑制血管新生作用相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，局部注射PEDF蛋白后的大鼠與磷酸鹽緩沖液處理的大鼠相比，新生血管數(shù)量可以減少31%[25]。

1.4 PEDF抑制血栓形成作用

AS斑塊破裂和血栓形成是引發(fā)急性心肌梗死的重要原因。

PEDF通過抑制血小板聚集、抑制血小板激活和作用于血液中纖溶系統(tǒng)等機(jī)制發(fā)揮抑制血栓形成作用[26]。P選擇素是一種血小板遷移及超氧化物形成的標(biāo)記物，Takenaka等[27]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)PEDF可以抑制P選擇素的形成進(jìn)而抑制頸動(dòng)脈血栓形成。CD40與CD40配體(CD40L)之間的相互作用是AS血栓形成的重要環(huán)節(jié)，在大鼠的血小板中，PEDF抑制糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)誘導(dǎo)的CD40L表達(dá)，從而抑制血小板活化和聚集[28]，因此抑制血小板CD40L表達(dá)可能是預(yù)防血栓形成的新靶點(diǎn)[29]。PEDF還可以通過減少血小板內(nèi)硝基絡(luò)氨酸水平從而抑制膠原誘導(dǎo)的血小板激活[30]。此外，PEDF也可影響血液中纖溶系統(tǒng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著小鼠體內(nèi)PEDF水平的增加，PEDF可以通過降低小鼠纖溶酶原激活物抑制劑1的活性抑制抗纖溶酶的活性，從而抑制血小板聚集延長(zhǎng)小鼠出血時(shí)間[16，31]。

2 PEDF與AS

2.1 PEDF可能是AS的生物標(biāo)記物[32]

我國(guó)一項(xiàng)臨床研究納入了317例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，通過評(píng)估這些患者血管炎癥(測(cè)量FDG-PET值)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，發(fā)現(xiàn)PEDF含量與血管炎癥和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度獨(dú)立相關(guān)，由此認(rèn)為PEDF可能是AS的生物標(biāo)記物[30]。AS患者血漿PEDF含量較健康人明顯降低，且AS患者體內(nèi)PEDF含量可能預(yù)測(cè)心血管不良事件遠(yuǎn)期發(fā)生概率。Takenaka等[27]研究納入了急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者51例，年齡、性別匹配對(duì)照組21例，通過對(duì)比兩組人群血漿中PEDF含量，發(fā)現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征組患者血漿PEDF含量明顯低于健康對(duì)照組。我們前期課題組成員Liu等[33]的研究納入了200例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者和160例健康對(duì)照者，通過測(cè)定血漿PEDF含量發(fā)現(xiàn)，ACS患者血漿PEDF含量明顯低于對(duì)照組，且歷時(shí)6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生主要不良心血管事件的患者較不發(fā)生者體內(nèi)PEDF含量更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AS患者體內(nèi)的PEDF含量較少可能與低氧相關(guān)，目前認(rèn)為低氧可以通過調(diào)節(jié)多種致AS因子如VEGF、促血管生成素1、促血管生成素2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胎盤生長(zhǎng)因子等誘發(fā)AS，而缺氧可以抑制PEDF的表達(dá)[34]。在缺氧環(huán)境下，人類的心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的PEDF表達(dá)可以下降50%[35]。Yamagishi 和Matsui[36]提出，金屬基質(zhì)蛋白酶2和9在缺氧條件下被激活，可能與PEDF低表達(dá)有關(guān)。綜上所述，PEDF可能是AS的重要標(biāo)記物，并且PEDF含量高低可能與遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生相關(guān)。

2.2 PEDF可以增加心肌梗死小鼠心臟儲(chǔ)備，抑制左室重構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)，局部過表達(dá)PEDF可以降低心肌細(xì)胞的收縮性，通過抑制磷酸化蛋白的磷酸化作用和抑制鈣離子介導(dǎo)的蛋白激酶C-α依賴的PEDF受體的表達(dá)，從而增加心肌梗死小鼠的心臟儲(chǔ)備。人為建立心肌梗死小鼠，依據(jù)體重連續(xù)靜脈注射PEDF兩周，結(jié)果顯示1周后小鼠梗死區(qū)域的PEDF含量明顯減少，靜脈注射PEDF可以抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激，并且通過抑制生長(zhǎng)因子β及Ⅲ型膠原表達(dá)抑制心肌細(xì)胞纖維化，8周后觀察到注射PEDF組相比對(duì)照組，可以明顯改善左心室射血分?jǐn)?shù)，改善舒張期功能障礙，抑制心室質(zhì)量指數(shù)增加[37]。由此可見，PEDF可以通過抑制心肌細(xì)胞凋亡改善心肌梗死小鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)，增加心臟儲(chǔ)備，抑制左室重構(gòu)。

3 總結(jié)與展望

心血管疾病已成為威脅人類健康的三大疾病之一。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制引起越來越多的人重視。PEDF通過抗炎、抗氧化、抗血管新生等作用，對(duì)AS發(fā)揮保護(hù)作用，然而具體機(jī)制尚不明確。近期我們課題組一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，冠心病患者血漿PEDF含量與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，這項(xiàng)研究對(duì)輔助冠狀動(dòng)脈造影判定冠狀動(dòng)脈狹窄程度具有重要意義[38]。然而PEDF是否能夠成為遠(yuǎn)期心血管事件的預(yù)測(cè)因子，仍需我們進(jìn)一步隨訪。有研究表明，血漿PEDF水平與冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定程度相關(guān)[39]。PEDF可以通過抑制心肌細(xì)胞凋亡改善心肌梗死小鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)，增加心臟儲(chǔ)備，抑制左室重構(gòu)，然而相關(guān)機(jī)制尚不明確，其臨床意義有待進(jìn)一步探討。因此，PEDF可以從多個(gè)方面發(fā)揮對(duì)心血管的保護(hù)作用，進(jìn)一步研究PEDF作用機(jī)制，對(duì)心血管病的防治、預(yù)后具有重大意義。

利益沖突：無

參 考 文 獻(xiàn)

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