陽(yáng)全 劉德平

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(陽(yáng)全)；100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心(劉德平)

全球大約有3 350萬(wàn)人患有心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)，它是最常見(jiàn)的心律失常，由于能顯著增加心臟疾病發(fā)病率和死亡率，AF目前已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。盡管在治療上有所進(jìn)展，包括使用抗凝劑、控制心室率和手術(shù)來(lái)維持竇性心律，但AF的發(fā)病率及死亡率仍居高不下。因此，積極尋找其危險(xiǎn)因素，最大限度地避免其所帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯得尤為重要。目前，已知的AF危險(xiǎn)因素包括年齡、男性、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭、心臟瓣膜疾病與心臟手術(shù)[2]。

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在生理濃度下，尿酸作為抗氧化劑[3]，然而在高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)時(shí)，它可作為促氧化劑[4]。2017年北京協(xié)和醫(yī)院學(xué)者開(kāi)展的一項(xiàng)全國(guó)性研究表明，我國(guó)人群中HUA患病率為13%[5]。許多研究報(bào)道了HUA與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，包括缺血性心臟疾病[6]、心力衰竭[7]，以及其他心臟代謝性疾病如高血壓、血脂異常[8-9]。近期甚至有研究表明，HUA是心血管結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]，是AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。

1 HUA與AF

1.1 HUA與AF

早在2010年，Letsas等[13]針對(duì)血清尿酸水平(serum uric acid，SUA)和AF患病率進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，共納入134例患者，其中對(duì)照組48例，陣發(fā)性AF組45例，永久性AF組41例，經(jīng)過(guò)多元Logistic回歸分析，在校正了年齡、性別、他汀使用后，發(fā)現(xiàn)SUA是永久性AF的預(yù)測(cè)因子[比值比(odds ratio，OR)=2.172，95%CI：1.327～3.555，P=0.002]。隨后，越來(lái)越多的研究提示SUA是AF的一個(gè)危險(xiǎn)因素。2016年，Kawasoe等[11]探討了日本普通人群SUA水平與AF的關(guān)系，入組了285 882名沒(méi)有接受降尿酸治療的健康體檢人群進(jìn)行橫斷面研究，校正了其他臨床協(xié)變量如年齡、估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率、體質(zhì)指數(shù)及并存疾病如高血壓、糖尿病、血脂異常、心力衰竭、缺血性心臟病和卒中后，在男性中，其OR值為1.19(95%CI：1.14～1.24，P<0.0001)；在女性中，其OR值為1.44(95%CI：1.34～1.55，P<0.0001)，研究提示HUA與AF顯著相關(guān)。2017年，Kuwabara等[12]對(duì)每年進(jìn)行體檢的90 117名人群進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，其中AF患者293例，對(duì)90 117名人群進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，AF組SUA水平顯著高于非AF組(OR=1.35，95%CI：1.22～1.50，P<0.001)。在排除了高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性腎臟病和正在接受降尿酸或抗痛風(fēng)治療的40 825例患者后，在其余的49 292名人群中，AF患者61例(0.12%)，回歸分析結(jié)果仍提示AF組SUA水平顯著高于非AF組(OR=1.53，95%CI：1.21～1.92)。2017年，有研究第一次指出，在2型糖尿病患者中，HUA與陣發(fā)性AF患病率呈正相關(guān)，且較非HUA組患者增加近4倍[14]。

1.2 HUA與新發(fā)AF

2011年，Tamariz等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)以美國(guó)社區(qū)人群為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究，評(píng)估在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究(ARIC)中SUA是否能作為預(yù)測(cè)AF的指標(biāo)。該研究納入了來(lái)自ARIC研究的15 382名年齡45～64歲的無(wú)AF病史的美國(guó)人群，隨訪17年，結(jié)果顯示SUA升高是AF的一個(gè)高危因素，其風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為1.16(95%CI：1.06～1.26)。2013年，Chao等[16]探討了HUA與左心房大小、AF的關(guān)系，在校正了臨床、生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖變量后，左心房直徑與SUA水平仍呈線性相關(guān)，具有顯著性差異。多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，HUA組HR值為1.191(95%CI：1.098～1.292，P<0.001)，提示HUA與左心房增大相關(guān)，可能是一個(gè)新的AF的危險(xiǎn)因素。2015年，Xu等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，共納入7項(xiàng)隊(duì)列研究，共計(jì)85 130例患者，結(jié)果表明HUA是新發(fā)AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2017年，Kim等[18]在美國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)基于大人口樣本的前瞻性隊(duì)列研究，共入選280 060例受試者，平均隨訪2年，多變量Cox回歸顯示，在調(diào)整了年齡、性別、并發(fā)癥和藥物等因素后，痛風(fēng)患者發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)是非痛風(fēng)患者的1.21倍。該研究表明，與非痛風(fēng)患者相比，痛風(fēng)與AF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2015年，Memetoglu等[19]對(duì)174例接受非急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者SUA水平與AF發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前SUA水平高的患者術(shù)后AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。以SUA 6.55 mg/dl為分界值，其術(shù)前水平預(yù)測(cè)術(shù)后7個(gè)月發(fā)生AF的敏感度和特異度分別為91.4%和84.2%。

1.3 HUA與AF術(shù)后復(fù)發(fā)

2013年，He等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，共入選了330例確診為陣發(fā)性AF行射頻消融術(shù)的患者，術(shù)后平均隨訪(9.3±3.7)個(gè)月。從最低的四分位數(shù)SUA到最高的四分位數(shù)SUA，AF復(fù)發(fā)率分別為16.0%、26.4%、28.3%和29.3%(P=0.014)。在校正了其他危險(xiǎn)因素后，術(shù)前高SUA水平增加了術(shù)后AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.804，95%CI：1.466～5.362，P= 0.002)。2014年，Canpolat等[21]完成了一項(xiàng)前瞻性研究，將363例陣發(fā)性AF同時(shí)接受初始冷凍球囊消融術(shù)的患者按術(shù)前SUA水平分為4組，術(shù)后平均隨訪(19.2±6.1)個(gè)月，68例(18.7%)AF復(fù)發(fā)，從最低SUA水平組到最高組，AF復(fù)發(fā)率分別為2.9%、7.4%、11.8%和77.9%(P<0.001)。經(jīng)多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SUA水平是AF冷凍球囊消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=1.96，95%CI：1.49～2.59，P<0.001)。以SUA 6.37 mg/dl作為分界點(diǎn)，在隨訪期間，冷凍消融術(shù)前SUA水平預(yù)測(cè)AF復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為85.7%和83.7%。2015年，Xu等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，共納入了7項(xiàng)隊(duì)列研究，共涉及85 130例患者，結(jié)果表明HUA是AF術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4 HUA與AF發(fā)生的可能機(jī)制

1.4.1 氧化應(yīng)激和炎癥 SUA是黃嘌呤氧化酶催化嘌呤代謝產(chǎn)生的最終產(chǎn)物。黃嘌呤氧化酶已被報(bào)道為活性氧生成的主要來(lái)源[22]，與氧化應(yīng)激及炎癥標(biāo)志物的升高相關(guān)[23]。SUA水平被認(rèn)為是組織氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[24]，后者可以使ryanodine受體(ryanodine receptor，RyR2)上蛋白磷酸酶A過(guò)度磷酸化，從而使肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏[25]。另外Gicquel等[26]研究表明，尿酸結(jié)晶(uric acid crystal，UAC)可造成NLRP3炎性體的激活，后者會(huì)激活白細(xì)胞介素-1β、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等炎癥因子。上述機(jī)制增加心房膠原生成與細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)心房纖維化、動(dòng)作電位傳導(dǎo)不均勻、延遲后除極，導(dǎo)致AF的發(fā)生和發(fā)展。

1.4.2 細(xì)胞內(nèi)尿酸的聚積 尿酸通過(guò)心肌細(xì)胞的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(urate transporters，UATs)進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，使kv1.5蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而縮短了心房動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration，APD)，導(dǎo)致AF的發(fā)生和進(jìn)展[27]。

總之，無(wú)論是通過(guò)哪種途徑，HUA最終通過(guò)心房機(jī)械重構(gòu)和電重構(gòu)，導(dǎo)致AF的發(fā)生和發(fā)展(圖1)。

1.5 降尿酸治療能否減少AF發(fā)生

2013年，Hernandez等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，將603例心力衰竭的患者分為103例別嘌醇使用者與500例非別嘌醇使用者，結(jié)果表明別嘌醇組的AF發(fā)生率低于非別嘌醇組(HR=0.5，95%CI：0.2～0.9，P=0.04)，他們提出別嘌醇的應(yīng)用可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激從而降低心力衰竭患者AF的發(fā)生率。2016年，Singh等[29]利用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入9 244例老年患者，他們發(fā)現(xiàn)與不應(yīng)用別嘌醇相比，別嘌醇的應(yīng)用與更低的老年人AF發(fā)生率相關(guān)(HR=0.83，95%CI：0.74～0.93，P=0.0013)，應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，獲益越大。上述兩項(xiàng)研究中均無(wú)患者SUA水平資料，因此AF發(fā)病率下降與SUA水平的關(guān)系不是十分明確。別嘌醇可降低AF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，一方面考慮為別嘌醇可阻斷黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生活性氧自由基及尿酸的生成[30]。另一方面，別嘌醇在犬速發(fā)型心肌病模型中可抑制心房纖維化[31]。其他潛在的機(jī)制包括抗心肌缺血作用[32]、減少左心室質(zhì)量[33]和降壓作用[34]。目前尚未檢索到非布司他、苯溴馬隆等降尿酸藥物與AF之間關(guān)系的研究，希望日后能針對(duì)該方面進(jìn)行一些前瞻性研究，為干預(yù)AF的發(fā)生、預(yù)防復(fù)發(fā)提供又一作用靶點(diǎn)。

圖1 HUA導(dǎo)致AF發(fā)生的可能機(jī)制

2 低尿酸血癥與AF

低尿酸血癥亦可導(dǎo)致AF等心血管疾病。2000年，Verdecchia等[35]報(bào)道了SUA水平與心血管事件發(fā)生或死亡的關(guān)系呈J型曲線表現(xiàn)，提示SUA水平< 4.5 mg/dl的男性和<3.2 mg/dl的女性，其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。2006年另一項(xiàng)研究顯示，SUA水平<4.9 mg/dl的受試者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，亦呈J型曲線[36]。2016年，Kawasoe等[11]首先報(bào)道了在普通人群中極低的SUA水平與AF患病率增加相關(guān)，在男性SUA<4.3 mg/dl和女性SUA<3.5 mg/dl的患者中，AF患病率增加。以上研究提示過(guò)低尿酸水平與AF患病率增加相關(guān)，SUA與AF之間亦呈J型曲線。

低尿酸血癥導(dǎo)致AF的可能機(jī)制：尿酸是一強(qiáng)大的抗氧化和單態(tài)氧清除劑[3]，在人類(lèi)血漿中，能清除高達(dá)60%的自由基[37]，因此低尿酸血癥時(shí)，活性氧會(huì)由于清除的減少而相應(yīng)升高。既往研究指出，一方面，活性氧升高導(dǎo)致通過(guò)增加心房肌瞬時(shí)外向電流從而縮短心房APD[38]；另一方面，它可以使RyR2上蛋白磷酸酶A過(guò)度磷酸化，從而使肌漿網(wǎng)Ca2+釋放增多，繼而產(chǎn)生延遲后除極[25]。心房APD縮短和延遲后除極可以導(dǎo)致AF的發(fā)生和維持。

綜上所述，HUA是AF新發(fā)、復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。一方面，HUA可能通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞內(nèi)尿酸的聚積導(dǎo)致心房電重構(gòu)、機(jī)械重構(gòu)的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)AF的發(fā)生。另一方面，低尿酸血癥亦可導(dǎo)致AF，SUA與AF之間似乎呈現(xiàn)J型曲線關(guān)系。

利益沖突：無(wú)

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Chugh SS，Havmoeller R，Narayanan K，et al.Worldwide epidemiology of atrial fibrillation：a Global Burden of Disease 2010 Study [J].Circulation，2014，129(8)：837-847.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005119.

[2] Kim MH，Johnston SS，Chu BC，et al.Estimation of total incremental health care costs in patients with atrial fibrillation in the United States [J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2011，4(3)：313-320.DOI：10.1161/CIRCOUTCOMES.110.958165.

[3] Ames BN，Cathcart R，Schwiers E，et al.Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer：a hypothesis [J].Proc Natl Acad Sci U S A，1981，78(11)：6858-6862.

[4] Sánchez-Lozada LG，Tapia E，López-Molina R，et al.Effects of acute and chronic L-arginine treatment in experimental hyperuricemia [J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，292(4)：F1238-F1244.DOI：10.1152/ajprenal.00164.2006.

[5] Wu J，Qiu L，Cheng XQ，et al.Hyperuricemia and clustering of cardiovascular risk factors in the Chinese adult population [J].Sci Rep，2017，7(1)：5456.DOI：10.1038/s41598-017-05751-w.

[6] Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and coronary heart disease：a systematic review and meta-analysis [J].Arthritis Care Res (Hoboken)，2010，62(2)：170-180.DOI：10.1002/acr.20065.

[7] Tamariz L，Harzand A，Palacio A，et al.Uric acid as a predictor of all-cause mortality in heart failure：a meta-analysis [J].Congest Heart Fail，2011，17(1)：25-30.DOI：10.1111/j.1751-7133.2011.00200.x.

[8] Kuwabara M，Niwa K，Hisatome I，et al.Asymptomatic hyperuricemia without comorbidities predicts cardiometabolic diseases：five-year Japanese cohort study [J].Hypertension，2017，69(6)：1036-1044.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08998.

[9] 馮巍，李海彬，陶麗新，等.北京某醫(yī)院體檢人群代謝綜合征與高尿酸血癥的相關(guān)性調(diào)查[J].中國(guó)心血管雜志，2017，22(6)：438-441.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2017.06.012.

Feng W，Li HB，Tao LX，et al.Relationship between metabolic syndrome and hyperuricemia in physical examination population in a hospital of Beijing [J].Chin J Cardiovasc Med，2017，22(6)：438-441.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2017.06.012.

[10] Perticone M，Tripepi G，Maio R，et al.Risk reclassification ability of uric acid for cardiovascular outcomes in essential hypertension [J].Int J Cardiol，2017，243：473-478.DOI：10.1016/j.ijcard.2017.05.051.

[11] Kawasoe S，Kubozono T，Yoshifuku S，et al.Uric acid level and prevalence of atrial fibrillation in a Japanese general population of 285，882 [J].Circ J，2016，80(12)：2453-2459.DOI：10.1253/circj.CJ-16-0766.

[12] Kuwabara M，Niwa K，Nishihara S，et al.Hyperuricemia is an independent competing risk factor for atrial fibrillation [J].Int J Cardiol，2017，231：137-142.DOI：10.1016/j.ijcard.2016.11.268.

[13] Letsas KP，Korantzopoulos P，F(xiàn)ilippatos GS，et al.Uric acid elevation in atrial fibrillation [J].Hellenic J Cardiol，2010，51(3)：209-213.

[14] Mantovani A，Rigolon R，Civettini A，et al.Hyperuricemia is associated with an increased prevalence of paroxysmal atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes referred for clinically indicated 24-h Holter monitoring [J].J Endocrinol Invest，2018，41(2)：223-231.DOI：10.1007/s40618-017-0729-4.

[15] Tamariz L，Agarwal S，Soliman EZ，et al.Association of serum uric acid with incident atrial fibrillation (from the Atherosclerosis Risk in Communities [ARIC] study) [J].Am J Cardiol，2011，108(9)：1272-1276.DOI：10.1016/j.amjcard.2011.06.043.

[16] Chao T，Hung C，Chen S，et al.The association between hyperuricemia，left atrial size and new-onset atrial fibrillation [J].Int J Cardiol，2013，168(4)：4027-4032.DOI：10.1016/j.ijcard.2013.06.067.

[17] Xu X，Du N，Wang R，et al.Hyperuricemia is independently associated with increased risk of atrial fibrillation：a meta-analysis of cohort studies [J].Int J Cardiol，2015，184：699-702.DOI：10.1016/j.ijcard.2015.02.038.

[18] Kim SC，Liu J，Solomon DH.Risk of incident atrial fibrillation in gout：a cohort study[J].Ann Rheum Dis，2016，75(8)：1473-1478.DOI：10.1136/annrheumdis-2015-208161.

[19] Memetoglu ME，Kehlibar T，Y?lmaz M，et al.Serum uric acid level predicts new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass graft operation [J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19(5)：784-789.

[20] He XN，Li SN，Zhan JL，et al.Serum uric acid levels correlate with recurrence of paroxysmal atrial fibrillation after catheter ablation [J].Chin Med J (Engl)，2013，126(5)：860-864.

[21] Canpolat U，Aytemir K，Yorgun H，et al.Usefulness of serum uric acid level to predict atrial fibrillation recurrence after cryoballoon-based catheter ablation [J].Europace，2014，16(12)：1731-1737.DOI：10.1093/europace/euu198.

[22] Berry C，Hamilton CA，Brosnan MJ，et al.Investigation into the sources of superoxide in human blood vessels：angiotensin Ⅱ increases superoxide production in human internal mammary arteries [J].Circulation，2000，101(18)：2206-2212.

[23] Dawson J，Walters M.Uric acid and xanthine oxidase：future therapeutic targets in the prevention of cardiovascular disease? [J].Br J Clin Pharmacol，2006，62(6)：633-644.DOI：10.1111/j.1365-2125.2006.02785.x.

[24] Kanellis J，Kang D.Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction，inflammation，and vascular disease [J].Semin Nephrol，2005，25(1)：39-42.DOI：10.1016/j.semnephrol.2004.09.007.

[25] Vest JA.Defective cardiac ryanodine receptor regulation during atrial fibrillation[J].Circulation，2005，111(16)：2025-2032.DOI：10.1161/01.CIR.0000162461.67140.4C.

[26] Gicquel T，Robert S，Loyer P，et al.IL-1β production is dependent on the activation of purinergic receptors and NLRP3 pathway in human macrophages [J].FASEB J，2015，29(10)：4162-4173.DOI：10.1096/fj.14-267393.

[27] Maharani N，Ting YK，Cheng J，et al.Molecular mechanisms underlying urate-induced enhancement of Kv1.5 channel expression in HL-1 atrial myocytes [J].Circ J，2015，79(12)：2659-2668.DOI：10.1253/circj.CJ-15-0416.

[28] Hernandez FE，Tamariz L，Hare J.Allopurinol decreases the incidence of atrial fibrillation in heart failure patients [J].J Am Coll Cardiol，2013，61(10)：E409.

[29] Singh JA，Yu S.Allopurinol and the risk of atrial fibrillation in the elderly：a study using Medicare data [J].Ann Rheum Dis，2016，76(1)：72-78.DOI：10.1136/annrheumdis-2015-209008.

[30] Stull LB，Leppo MK，Szweda L，et al.Chronic treatment with allopurinol boosts survival and cardiac contractility in murine postischemic cardiomyopathy [J].Circ Res，2004，95(10)：1005-1011.DOI：10.1161/01.RES.0000148635.73331.c5.

[31] Sakabe M，F(xiàn)ujiki A，Sakamoto T，et al.Xanthine oxidase inhibition prevents atrial fibrillation in a canine model of atrial pacing-induced left ventricular dysfunction [J].J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23(10)：1130-1135.DOI：10.1111/j.1540-8167.2012.02356.x.

[32] Noman A，Ang DS，Ogston S，et al.Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina：a randomised，placebo controlled crossover trial [J].Lancet，2010，375(9732)：2161-2167.DOI：10.1016/S0140-6736(10)60391-1.

[33] Rekhraj S，Gandy SJ，Szwejkowski BR，et al.High-dose allopurinol eeduces left ventricular mass in patients with ischemic heart disease [J].J Am Coll Cardiol，2013，61(9)：926-932.DOI：10.1016/j.jacc.2012.09.066.

[34] Beattie CJ，F(xiàn)ulton RL，Higgins P，et al.Allopurinol initiation and change in blood pressure in older adults with hypertension [J].Hypertension，2014，64(5)：1102-1107.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03953.

[35] Verdecchia P，Schillaci G，Reboldi G，et al.Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension.The PIUMA study [J].Hypertension，2000，36(6)：1072-1078.

[36] Mazza A，Zamboni S，Rizzato E，et al.Serum uric acid shows a J-shaped trend with coronary mortality in non-insulin-dependent diabetic elderly people.The CArdiovascular STudy in the ELderly (CASTEL) [J].Acta Diabetol，2007，44(3)：99-105.DOI：10.1007/s00592-007-0249-3.

[37] Maxwell SR，Thomason H，Sandler D，et al.Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus [J].Eur J Clin Invest，1997，27(6)：484-490.

[38] Sridhar A，Nishijima Y，Terentyev D，et al.Chronic heart failure and the substrate for atrial fibrillation [J].Cardiovasc Res，2009，84(2)：227-236.DOI：10.1093/cvr/cvp216.