張濤 周心濤

442000 十堰，湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風醫(yī)院 國藥東風總醫(yī)院心內科

目前，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為臨床上冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的主要治療手段，但其術后仍存在一些并發(fā)癥，其中最常見的是支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)。根據相關數據報道，金屬裸支架ISR的發(fā)生率約為30%～40%[1]。隨著藥物洗脫支架的應用和支架置入技術的改進，ISR的發(fā)生率較前顯著降低，但仍在10%～15%左右[2]。ISR的形成涉及多種病理機制，其中最主要的是血管內膜增生和局部炎癥細胞浸潤[3]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)屬于轉化生長因子β超家族中的一員，是骨形成和骨愈合過程中重要的細胞因子。近年研究發(fā)現，BMP-2與多種血管病變相關，包括動脈粥樣硬化、血管炎癥和血管鈣化等[4-5]，但尚不明確BMP-2是否與藥物洗脫支架置入術后的ISR相關。因此，本研究旨在通過回顧性分析，探討血清BMP-2水平對藥物洗脫支架置入術后ISR的預測價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊列研究。連續(xù)選取2014年6月至2016年3月于國藥東風總醫(yī)院心內科成功實施PCI術的冠心病患者324例為研究對象(約占本院所有PCI術的83%)，其中男性211例，女性113例，年齡39～80歲，平均(61.4±8.9)歲。納入標準：(1)PCI術中置入的支架均為藥物洗脫支架(如依維莫司支架)；(2)術后常規(guī)行雙聯抗血小板治療，即拜阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，至少維持1年。排除標準：(1)冠狀動脈存在嚴重鈣化病變或分叉病變；(2)合并心房顫動需長期口服抗凝藥物治療者；(3)合并感染、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液病、甲狀腺疾病或嚴重肝腎功能異常的患者；(4)1年內發(fā)生骨折或行外科手術；(5)PCI術后未按要求復查冠狀動脈造影者。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料 收集患者首次入院時的一般臨床資料，包括入院診斷、年齡、性別、體質指數、高血壓病史、2型糖尿病病史、吸煙史、飲酒史以及非抗血小板藥物的使用情況(他汀類、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑)。其中，高血壓的臨床診斷根據2010中國高血壓防治指南[6]，糖尿病診斷參照中國2型糖尿病防治指南(2013版)中的標準[7]。吸煙定義為每天至少吸1支煙，連續(xù)吸煙時間不少于半年。飲酒定義為每日酒精攝入量大于50 g，連續(xù)飲酒時間不少于半年。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者于首次入院次日清晨空腹采集靜脈血，應用Beckman AU5800全自動生化分析儀檢測以下指標：血肌酐、尿酸、血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等。同時，留取5 ml空腹靜脈血于肝素抗凝管中，3000 r/min離心10 min，取上清液分裝于EP管并置于-70℃保存，以便PCI術后統(tǒng)一檢測BMP-2。采用ELISA法測定患者血清BMP-2水平，試劑盒購自Abcam公司，嚴格按照說明書操作。采用超聲心動圖儀測量患者左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.3 病變血管及支架特征 所有患者均簽署知情同意書，擇期行PCI術，并記錄病變累及血管、狹窄程度、最小管腔直徑、參照血管直徑、支架釋放壓力、殘余狹窄程度以及置入支架的數量、長度和直徑。對于PCI術后反復發(fā)作心絞痛，在優(yōu)化藥物治療后仍不能控制的患者，須盡快行冠狀動脈造影，而其他患者則于PCI術后1年復查冠狀動脈造影，以評價ISR情況。本研究中，ISR定義為冠狀動脈造影所示支架內徑狹窄程度≥50%，據此將患者分為ISR組(54例)和非ISR組(270例)。多支病變定義為兩支及以上主要冠狀動脈存在≥50%的狹窄，并根據美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)標準對冠狀動脈病變進行分型，分為A、B和C三型。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

ISR組患者的糖尿病比例高于非ISR組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組的年齡、性別、體質指數、入院診斷、高血壓病史、吸煙史、飲酒史和非抗血小板藥物的使用情況差異均無統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，見表1。

2.2 實驗室檢查比較

ISR組患者的血清BMP-2水平高于非ISR組，差異有統(tǒng)計學意義[(31.5±7.8)pg/ml 比(23.1±6.0)pg/ml，t=8.90，P<0.01]。Person相關性檢驗表明，血清BMP-2水平與hs-CRP水平呈正相關(r=0.41，P<0.01)。此外，ISR組患者的LDL-C和hs-CRP水平也明顯高于非ISR組(均為P<0.05)，而在血肌酐、尿酸、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C和LVEF等方面差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 病變血管及支架特征比較

ISR組患者的平均支架長度大于非ISR組，而支架直徑、參照血管直徑、術后最小管腔直徑均小于非ISR組，差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。兩組患者在多支血管病變比例、病變靶血管、支架數量和其他參數方面差異均無統(tǒng)計學意義，見表3。

2.4 多因素Logistic回歸分析

以參照血管直徑、支架長度、支架直徑、術后最小管腔直徑為自變量，ISR發(fā)生與否為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結果表明，血清BMP-2水平是藥物洗脫支架置入術后發(fā)生ISR的獨立預測因素(OR=1.70，95%CI：1.16～2.48，P<0.01)。此外，2型糖尿病、hs-CRP水平、參照血管直徑和支架直徑等也與ISR相關，見表4。

2.5 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果表明，血清BMP-2水平預測ISR的曲線下面積為0.80(95%CI：0.73～0.86)。最佳預測截點為26.3 pg/ml，其敏感度為66%，特異度為82%(圖1)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：AECI/ARB：血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑

表2 兩組患者實驗室檢查比較

表3 兩組患者病變血管及支架特征比較

表4 多因素Logistic回歸分析結果

圖1 血清BMP-2水平預測ISR的ROC曲線

3 討論

研究ISR的預測因素并進行相應地干預對提高PCI療效具有重要意義。本研究通過回顧性分析324例行PCI患者的臨床資料，發(fā)現血清BMP-2水平與藥物洗脫支架置入術后1年的ISR相關，且是ISR的獨立預測因素，其預測具有良好的敏感性和特異性。此外，本研究也發(fā)現糖尿病、hs-CRP、參照血管直徑和支架直徑也可預測PCI術后ISR的發(fā)生，這些結果與既往研究所報道的一致[8-9]。

ISR的形成是一個復雜的過程，涉及多種病理生理機制，而血管炎癥引起的內膜增生和血管平滑肌異常增殖被認為是ISR形成的始動因素[3]。冠狀動脈支架置入后誘發(fā)血管局部炎癥反應，導致內皮功能紊亂，后者也可進一步刺激血管內皮平滑肌細胞增殖[10]。但也有學者認為，藥物洗脫支架置入后早期，血管以慢性炎癥反應和纖維素沉積為主，隨后才出現血管平滑肌細胞的增殖[11]。除了存在于骨組織外，BMP-2也在人血管組織中具有較高的表達，這部分BMP-2主要由血管平滑肌分泌[12]。既往研究指出，BMP-2可刺激血管平滑肌細胞使其更趨于合成狀態(tài)，從而促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移[13]。此外，BMP-2也與血管炎癥反應密切相關。Hussein等[14]的研究發(fā)現，BMP-2可上調糖尿病微血管病變細胞間粘附因子1、白細胞介素6和8等炎癥因子的表達；而Sanders等[15]的研究結果表明，BMP-2抑制劑Gremlin2可明顯抑制心肌梗死后的炎癥反應。本研究通過相關性分析發(fā)現BMP-2與hs-CRP之間呈正相關，進一步支持BMP-2作為炎癥因子在血管炎癥反應中的作用。

與我們的報道一致，Zheng等[16]也發(fā)現血清BMP-2水平與支架置入術后ISR的發(fā)生相關。但其研究樣本量較小，且納入的部分研究對象為接受金屬裸支架置入的患者，而我們納入的均為接受藥物洗脫支架置入的患者。鑒于目前藥物洗脫支架在臨床上的應用極為廣泛，本研究更具有臨床意義。但本研究仍有以下幾點不足：(1)僅觀察了支架術后1年ISR的發(fā)生率，不能明確BMP-2對術后遠期ISR的預測價值；(2)研究納入的均為住院患者，可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，血清BMP-2水平與藥物洗脫支架置入術后ISR的發(fā)生密切相關，且是ISR的獨立預測因素。在臨床工作中，對于BMP-2升高的接受藥物洗脫支架置入的患者，應注意識別其ISR風險并加強隨訪，以達到提高療效和改善預后的目的。

利益沖突：無

參 考 文 獻

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