李曉楓 張浩 劉俊 夏雨 賈玉和 唐閩 方丕華 張澍

100037 國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院心律失常診治中心

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是最常見的快速心律失常之一，血栓栓塞并發(fā)癥是AF致死致殘的主要原因，故抗凝在AF治療中占重要地位[1-2]。目前，包括射頻消融和冷凍球囊消融在內(nèi)的導(dǎo)管消融在AF治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，但圍術(shù)期出血和栓塞事件為導(dǎo)管消融的主要并發(fā)癥，因此在圍術(shù)期確定合適的抗凝治療方案顯得尤為重要[3-4]。近年來，隨著新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants，NOACs)的出現(xiàn)及圍術(shù)期應(yīng)用研究的不斷深入，其抗凝治療有效性和安全性被不斷證實(shí)，目前的指南與共識建議擬行導(dǎo)管手術(shù)治療的AF患者于術(shù)前3周應(yīng)接受抗凝治療，并優(yōu)先推薦NOACs，且AF消融圍術(shù)期應(yīng)繼續(xù)NOACs抗凝[5]；若患者術(shù)前未進(jìn)行有效的抗凝治療，需經(jīng)食管超聲心動圖檢查排除左心房內(nèi)血栓之后再行手術(shù)[6-7]。在臨床實(shí)踐過程中，由于我國目前對抗凝的認(rèn)識及普及程度的顯著不足，很多患者術(shù)前并未進(jìn)行有效的抗凝治療，故本研究觀察真實(shí)世界中術(shù)前3 d啟動短期NOACs抗凝[8-9]，并經(jīng)食管超聲心動圖和左心房CT檢查排除左心房血栓后行導(dǎo)管消融的安全性和有效性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧分析2016年12月至2017年6月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心律失常中心單病區(qū)連續(xù)收治的非瓣膜性陣發(fā)性或持續(xù)性AF患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016年AF指南推薦的Ⅰ和Ⅱa類導(dǎo)管消融指征的患者[6]；(2)行ARCTIC FRONT ADVANCE冷凍球囊(Medtronic)消融術(shù)，或Carto(Biosense Webster)三維標(biāo)測系統(tǒng)指導(dǎo)下的射頻導(dǎo)管消融術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前3周或觀察期內(nèi)更換抗凝藥物；(2)圍術(shù)期應(yīng)用肝素或低分子肝素進(jìn)行橋接治療；(3)同時(shí)聯(lián)用抗血小板藥物；(4)術(shù)前8周內(nèi)有急性血栓(含心肌梗死和腦卒中)或嚴(yán)重出血事件發(fā)生；(5)合并嚴(yán)重貧血、肝腎功能不全等其他手術(shù)禁忌證；(6)同時(shí)進(jìn)行左心耳封堵、冠狀動脈介入治療等其他介入治療者。所有患者根據(jù)術(shù)前啟動達(dá)比加群的時(shí)間分為兩組：(1)常規(guī)組，術(shù)前不間斷口服抗凝3周以上；(2)短期組，術(shù)前3 d啟動口服抗凝。

1.2 圍術(shù)期抗凝管理

所有患者均口服達(dá)比加群酯膠囊110 mg，每日2次(泰畢全，德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、胸部X線片和經(jīng)胸超聲心動圖等檢查，應(yīng)用經(jīng)食管超聲心動圖、左心房CT三維重建排查心內(nèi)血栓和評估左心房、肺靜脈形態(tài)結(jié)構(gòu)。手術(shù)當(dāng)日清晨停用1次達(dá)比加群；術(shù)中穿刺房間隔成功后均按100 U/kg體重的常規(guī)劑量給予普通肝素靜脈注射，間隔30 min測量1次活化凝血時(shí)間(active clotting time，ACT)，維持ACT在200～300 s秒之間。所有導(dǎo)管消融的AF患者均在術(shù)中達(dá)到雙側(cè)肺靜脈電位隔離；術(shù)后返回病房4 h后床旁超聲心動圖排除心包積液或心臟壓塞，若無嚴(yán)重出血事件，可重啟達(dá)比加群抗凝治療[10]，并持續(xù)至出院前，出院后繼續(xù)服用12周。

1.3 觀察終點(diǎn)

主要終點(diǎn)事件為血管穿刺后至術(shù)后48 h發(fā)生的具有臨床癥狀的血栓和栓塞事件，包括心肌梗死、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、肺栓塞或其他系統(tǒng)性栓塞事件；次要終點(diǎn)事件：(1)術(shù)后出現(xiàn)的大出血事件，包括心臟壓塞、心包積液、血胸或血?dú)庑?、假性動脈瘤、腹膜后血腫及其他需要外科緊急干預(yù)或輸血治療的出血事件；(2)小出血事件，包括腹股溝和頸部血管穿刺處的血腫或皮下瘀斑、未引起癥狀的少量心包積液、皮膚和黏膜的少量出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

表1 兩組患者臨床資料比較

注：a兩組總體比較

共入選97例患者，短期組65例，常規(guī)組32例，兩組患者的分布和基線資料見表1。短期組和常規(guī)組的年齡[(59.0±9.1)歲 比(58.8±10.4)歲，P=0.915]、體質(zhì)指數(shù)[(24.8±3.0)kg/m2比(26.1±3.6) kg/m2，P=0.069]、CHA2DS2-VASc評分(2.5±2.0比2.5±1.8，P=0.956)、HAS-BLED評分(1.2±0.9比1.2±0.8，P=0.821)和腎功能等基線指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與常規(guī)組比較，短期組中持續(xù)性AF患者比例小(12.3% 比 53.2%，P<0.001)，患者的左心房前后徑較小[(37.6±4.6)mm 比(41.1±4.2)mm，P<0.001]。所有患者均于術(shù)后4 h恢復(fù)達(dá)比加群口服，未出現(xiàn)更換抗凝藥或加用其他抗血栓藥物的事件。

2.2 術(shù)中主要指標(biāo)比較

短期組和常規(guī)組中行射頻消融術(shù)比例分別為35.4%(23/65)和40.6%(13/32)，行冷凍消融術(shù)的比例分別為64.6%(42/65)和59.4%(19/32)。短期組術(shù)中肝素用量少于常規(guī)組[(8 153.9±1 603.0)U 比(8 906.3±1 691.7)U，P=0.035]，但兩組術(shù)中ACT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(245.6±50.8)s和(234.4±50.9)s，P=0.308]。

2.3 終點(diǎn)事件比較

所有患者住院期間未記錄到本次研究設(shè)定的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生，即無大出血事件發(fā)生。短期組有3例腹股溝穿刺部位瘀斑或血腫，常規(guī)組有5例腹股溝瘀斑血腫，兩組小出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.6% 比 15.6%，P=0.110)。所有出血患者均未停用抗凝藥物，經(jīng)下肢血管超聲檢查未見穿刺部位活動性出血，且臨床觀察未見血腫范圍擴(kuò)大，于術(shù)后72～96 h出院，其他患者均于術(shù)后48 h出院。

3 討論

目前，導(dǎo)管消融已逐漸成為非瓣膜性AF的一線治療手段，出血和栓塞事件仍為主要手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥[4]。NOACs已逐漸取代華法林成為AF患者的首選抗凝治療藥物，近年來一系列研究為NOACs在AF導(dǎo)管消融圍術(shù)期應(yīng)用提供了依據(jù)。其中RE-CIRCUIT是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽研究，旨在比較圍術(shù)期不間斷達(dá)比加群治療與不間斷華法林治療的安全性和有效性[11]。結(jié)果顯示，達(dá)比加群組大出血顯著少于華法林，小出血相似，達(dá)比加群組未出現(xiàn)血栓栓塞事件，出血和血栓栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率低于華法林(1.6% 比 7.2%)。此研究證實(shí)了達(dá)比加群較華法林降低出血風(fēng)險(xiǎn)，安全有效，為AF導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝提供了充分依據(jù)。本研究是導(dǎo)管消融圍術(shù)期應(yīng)用達(dá)比加群在真實(shí)世界中的觀察，即使術(shù)前短期啟動抗凝治療，圍術(shù)期內(nèi)仍未出現(xiàn)血栓和栓塞事件，且無大出血事件發(fā)生，證實(shí)了圍術(shù)期應(yīng)用達(dá)比加群的有效性和安全性。

與不間斷NOACs相比，臨床上較常用的方案為消融術(shù)前中斷1～2次NOACs。2017年美國心律學(xué)會(HRS)/歐洲心律協(xié)會(EHRA)/歐洲心律失常學(xué)會(ECAS)等聯(lián)合更新的《心房顫動導(dǎo)管和外科消融專家共識》中也指出[6]，對于AF消融前使用NOACs抗凝的患者，消融前停用1～2次，消融后重啟治療是合理的(2A，BNR證據(jù))，但之前并沒有足夠的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證據(jù)。新近，在2017年11月美國心臟協(xié)會年會上，ABRIDGE-J研究結(jié)果揭曉，證實(shí)與不間斷華法林治療相比，在有或無肝素橋接的條件下最低限度中斷達(dá)比加群可顯著降低術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)并不增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[12]。本研究中所有患者手術(shù)當(dāng)日停用達(dá)比加群1次，術(shù)中肝素橋接，術(shù)后4 h排除出血和心包積液后重新啟動抗凝的方案安全有效，無血栓栓塞事件發(fā)生，無大出血事件出現(xiàn)，亦在真實(shí)世界中證實(shí)此方案適合國人，為其臨床應(yīng)用及推廣提供了相關(guān)依據(jù)。

本研究所有入選的非瓣膜性AF患者，按術(shù)前啟動達(dá)比加群的時(shí)間分為兩組，回顧性分析其臨床特征，兩組在性別、年齡、血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評分即CHA2DS2-VASc評分和出血風(fēng)險(xiǎn)評分即HAS-BLED評分等基線資料方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線特征匹配，故排除了兩組患者因自身差異性所導(dǎo)致的血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)的不同，從而避免了對研究終點(diǎn)事件發(fā)生率造成的混雜影響。另外，兩組人群CHA2DS2-VASc評分均數(shù)在2.5分，本身屬于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高、有終身抗凝指征的人群，但即便如此，兩組患者在圍術(shù)期抗凝過程中均未出現(xiàn)血栓栓塞事件，證實(shí)了此方案的有效性。而在對基線資料的分析中，短期組中持續(xù)性AF患者的比例要低于常規(guī)組(12.3% 比 53.1%)，且左心房前后徑也小于后者，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是臨床醫(yī)師在開具抗凝處方時(shí)，考慮AF持續(xù)時(shí)間較長、左心房增大明顯的患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，因此對具備上述特點(diǎn)的AF患者常建議其服用至少3周抗凝藥后再入院行手術(shù)消融。但仍有部分持續(xù)性AF患者(8例)術(shù)前未經(jīng)有效抗凝，入院后經(jīng)食道超聲心動和左心房CT排除血栓后行手術(shù)治療，圍術(shù)期未出現(xiàn)血栓和栓塞事件，考慮與NOACs的藥物特性起效快、有效性高有關(guān)，另一方面本研究中此類患者例數(shù)有限，其安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑，口服后2～3 h即可達(dá)到最大抗凝作用。在AF導(dǎo)管消融術(shù)前3 d，圍術(shù)期應(yīng)用可快速達(dá)到有效抗凝效果，從而減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中對于具備AF導(dǎo)管消融適應(yīng)證的患者，術(shù)前均常規(guī)進(jìn)行經(jīng)食道超聲心動圖和左心房肺靜脈CT成像，進(jìn)一步明確排除心臟血栓后再行導(dǎo)管消融術(shù)，這對于短期抗凝的患者尤為重要。在術(shù)中，通過影像監(jiān)測、對導(dǎo)管和房間隔穿刺鞘的檢查，均未見導(dǎo)管末端和鞘管內(nèi)的血栓形成；術(shù)后至出院前的觀察，兩組患者均未出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥。本研究證實(shí)，縮短術(shù)前口服抗凝藥物的時(shí)間，并未增加AF導(dǎo)管消融圍術(shù)期血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

安全性方面，所有患者均未見大出血事件的發(fā)生，而小出血事件的發(fā)生率常規(guī)抗凝組高于短期組，分析其原因，觀察到的出血均為腹股溝區(qū)穿刺處的血腫或皮下瘀斑，可能與患者血管走形的變異、不同術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)及常規(guī)抗凝組樣本量較少有關(guān)，但兩組小出血事件的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往觀察常規(guī)抗凝在AF導(dǎo)管消融圍術(shù)期安全性的相關(guān)研究中，所報(bào)道的達(dá)比加群總出血事件發(fā)生率為12～19%，其中心臟壓塞等大出血發(fā)生率在0.5～1.6%，我們觀察到的出血事件(小出血)的發(fā)生率(短期組4.6%，常規(guī)組15.6%)與此相似，大出血發(fā)生率更低。因此本研究表明，短期內(nèi)啟動達(dá)比加群圍術(shù)期抗凝，出血的發(fā)生率較低。

另外，短期抗凝組術(shù)中肝素用量少于常規(guī)抗凝組，一方面短期抗凝組的體質(zhì)指數(shù)低于常規(guī)抗凝組[(24.8±3.0)kg/m2比(26.1±3.6)kg/m2，P=0.069]；另一方面短期抗凝組冷凍消融術(shù)式比例高，手術(shù)時(shí)程短于射頻消融，故肝素追加次數(shù)少使得總量亦少，以上兩方面可能為短期抗凝組肝素用量相對較少的原因。

本研究的局限性在于入組的患者數(shù)量有限，在安全性方面，無大出血事件，并且兩組小出血事件無差異，考慮與樣本量不足有關(guān)，尚需更多樣本量進(jìn)行對比研究；其次由于院內(nèi)藥物劑型所限，故只對達(dá)比加群110 mg的劑量進(jìn)行了觀察。

綜上所述，AF患者于導(dǎo)管消融術(shù)前短期啟動NOACs達(dá)比加群抗凝，并未增加圍術(shù)期血栓栓塞事件的發(fā)生率，而出血事件發(fā)生率與常規(guī)抗凝患者相比無顯著差異。

利益沖突：無

參 考 文 獻(xiàn)

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