祝 倫 蔣法興 汪 蕾 許 蓉 陳 翔

甲真菌病是一種皮膚科常見病，在一般人群中的發(fā)病率是2%～28%，老年人、糖尿病和免疫力低下的患者發(fā)病率更高[1]?？诜拐婢幱胁涣挤磻?，外涂抗真菌藥對指甲的滲透性差。因此，臨床上對于不適合口服抗真菌藥的甲真菌病患者，治療上非常困難。近年來，激光治療或輔助治療甲真菌病取得了一定的療效，而布替萘芬軟膏是臨床常用的抗真菌外用藥，我科自2016年3月起采用超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬治療甲真菌病，并作自身對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 研究對象為銅陵市立醫(yī)院皮膚科門診2016年3月至2017年3月甲真菌病患者。所有患者真菌直接鏡檢均為陽性，共20例，142個病甲。1例因去外地工作，中途退出，完成治療及隨訪者19例，共131個病甲，其中指甲16個，趾甲115個。男7例，女12例，年齡30～78歲，平均45.26歲。病程2～20年，平均8.95年。從同一甲真菌病患者中隨機挑選一個或多個病甲分別作為治療組和對照組。治療組為66個，對照組為65個，其中遠端側(cè)位甲下型(DLSO)26個(19.85%)，全甲毀損型(TDO)85個(64.89%)，白色淺表型(SWO)20個(15.27%)，近端甲下型(PSO)0個(0%)。本研究經(jīng)由銅陵市立醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審核批準通過。

1.1.2 入選標準 ①年齡≥16歲，男女不限；②具有典型臨床表現(xiàn)，甲屑鏡檢顯示菌絲和(或)孢子；③1個月內(nèi)沒有局部外用抗真菌藥物，6個月內(nèi)沒有系統(tǒng)應用抗真菌藥物。對符合標準的患者講解利弊并簽署知情同意書，遵從患者意愿，可以隨時退出。

1.1.3 排除標準 單發(fā)性甲真菌病患者；病甲不同類型且個數(shù)少，無法作對照研究的患者；治療期間內(nèi)服和(或)外用其他抗真菌藥物者；自行中斷治療和失訪者；伴發(fā)其他甲病患者；靶甲外傷；發(fā)生不良反應而終止治療者(不計入療效，但計入不良反應發(fā)生率)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案 本研究為自身對照研究，從同一甲真菌病患者中隨機挑選一個或多個病甲分別作為治療組和對照組。治療組采用合肥安恒光電有限公司生產(chǎn)的JZ-3D型超脈沖CO2激光治療儀，波長10.6 μm，選擇模式為super，輸出功率18～25W，根據(jù)病甲的厚度調(diào)整輸出能量，但兩組均選用統(tǒng)一的治療參數(shù)。治療前甲板表面用75%乙醇消毒，增厚的甲板治療前進行預處理，盡可能去除肉眼可見的灰黃、松脆、增厚的病甲。治療組采用超脈沖CO2激光為病甲均勻打孔，不累及周圍正常甲組織。打孔直徑約1 mm，孔前后左右間距約為1 mm，孔深為剛好穿透患甲至甲床為度，可有輕微灼痛，每周治療1次，4次后，每4周接受1次鞏固治療；布替萘芬軟膏白天外搽1次，晚上外搽后用保鮮膜覆蓋。對照組僅使用布替萘芬軟膏外用，方法同前。指甲治療12～16周，趾甲治療20～24周，療程結(jié)束后即判定療效。

1.2.2 觀察指標及評分標準 甲真菌病臨床評分指數(shù)(scoring clinical index for onychomycosis，SCIO)最早由Sergeev等[2]提出，計算較為復雜。本研究采用胡艷等[3]制定的新SCIO評分體系，靶甲分型上：SWO計1分，DLSO計2分，PSO和TDO均計3分；受累深度上：<1/3計1分，1/3～2/3計2分，>2/3計3分；角化程度上：<1 mm計1分，1～2 mm計2分，>2 mm計3分；患者年齡上：<25歲計1分，25～60歲計2分，>60歲計3分；靶甲為2～4指甲計1分，為2～4趾甲或拇指甲計2分，為拇趾甲計3分。于治療前記錄靶甲的分型、受累深度、角化的程度及感染位置等情況，計算并比較靶甲SCIO。

1.2.3 療效評價 臨床療效評價標準[4]：痊愈，甲板完全長出，光滑平整，新甲面積≥95%；顯效，95%>新甲面積≥60%；好轉(zhuǎn)，60%>新甲面積≥20%；無效，新甲面積<20%。有效率按治愈率與顯效率的總和計算。療程結(jié)束后進行臨床有效率評價和真菌學療效評價。真菌鏡檢的標本取材時先去除病甲表面的甲下碎屑，然后垂直刮取貼近甲床的甲下碎屑，以免出現(xiàn)假陽性。

1.3 統(tǒng)計學方法 用Excel 2013對病例資料進行匯總，采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，治療前靶甲SCIO得分采用秩和檢驗，臨床療效評價采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組中如均為單甲病變者以受累甲作為靶甲，多甲病變者選取一個最嚴重者作為靶甲，并進行甲真菌病臨床評分指數(shù)(SCIO)評分，治療組和對照組在治療前SCIO評分均值分別為11.19和11.00，Z=-0.55，P=0.58，兩組差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 療效分析 見表1。療程結(jié)束后，治療組有效率為51.52%(34/66)，對照組為18.46%(12/65)，兩組有效率比較χ2=15.70，P=0.000，差異有顯著性。治療組痊愈率為18.18%(12/66)高于對照組15.38%(10/65)，χ2=0.18，P=0.69，差異無統(tǒng)計學意義。兩組SWO有效率均為100%(10/10)，差異無統(tǒng)計學意義；DLSO治療組和對照組有效率分別為61.54%(8/13)和15.38%(2/13)，兩組有效率比較χ2=5.85，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義；TDO治療組和對照組有效率分別為37.21%(16/43)和0.00%(0/42)，兩組有效率比較χ2=19.25，P=0.000，差異有顯著性。治療組中SWO有效率為100.00%(10/10)高于DLSO的61.54%(8/13)和TDO的37.21%(16/43)，χ2=4.92、12.80，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，DLSO有效率高于TDO，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.41，P>0.05)。

表1 兩組在治療結(jié)束后的臨床療效比較

2.3 真菌學療效 療程結(jié)束后對兩組甲進行真菌鏡檢，治療組與對照組陰性率分別為66.67%(44/66)和26.15%(17/65)，兩組比較χ2=21.60，P=0.000，差異有顯著性。

2.4 不良反應 治療組均有不同程度灼熱或疼痛感，但能耐受，均未發(fā)現(xiàn)局部流血、滲液或細菌感染等不良反應。對照組無任何不適癥狀。

3 討論

甲真菌病是最常見的指甲疾病，在成人中，占所有指甲疾病的50%，證據(jù)表明，甲真菌病的發(fā)病率正在增加[5]。但常規(guī)治療方案有一定局限性。近年來，光動力療法和激光治療已經(jīng)應用到臨床實踐中，并取得了一定療效。Nd：YAG 1064 nm激光已被證實治療甲真菌病是安全有效的[1,6,7]，超脈沖CO2點陣激光治療甲真菌病國內(nèi)外均有報道[4,8,9,]，但國產(chǎn)普通超脈沖CO2激光治療甲真菌病尚無相關(guān)報道。

在本組研究中，超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏治療甲真菌病有效率為51.52%(34/66)，對照組為18.46%(12/65)，兩組比較，P<0.001，差異有顯著性。顯示國產(chǎn)超脈沖CO2激光治療甲真菌病有一定療效。Bhatta等[8]使用超脈沖CO2點陣激光對75例患者共356只病甲給予每月一次治療，同時外用特比萘芬軟膏每日一次，共3個月，治療結(jié)束3個月后隨訪有效率為73.33%(55/75)。黃荷等[10]使用超脈沖點陣CO2激光每兩周一次，聯(lián)合1%盧立康唑乳膏外用封包治療甲真菌病，共6個月，治療結(jié)束后3個月臨床有效率為69.57%(80/115)。本研究中治療組有效率(51.52%)低于上述研究結(jié)果，原因可能是TDO占大多數(shù)(65.15%)，其SCIO積分均值為12.39分，胡燕等[3]認為SCIO積分在9～12分，需口服藥物系統(tǒng)治療，SCIO積分越大治愈可能性越小。治療組DLSO和TDO有效率分別為61.54%和37.21%較對照組15.38%、0.00%高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另外，治療組真菌鏡檢陰性率66.67%高于對照組26.15%，差異有顯著性(P<0.001)。提示超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏外用治療甲真菌病療效較好。兩組SWO有效率均為100.00%(10/10)，差異無統(tǒng)計學意義，可能因為對照組SCIO積分均值較低，為6.2。提示靶甲SCIO積分較低可以通過修剪清理病甲后外涂抗真菌藥治療。

布替萘芬是丙烯胺類化合物，低濃度時可抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，阻止真菌細胞膜的麥角固醇的合成；高濃度時可破壞真菌細胞膜。研究顯示：布替萘芬具有顯著的抗真菌特性[11]。超脈沖CO2激光對病甲的作用是運用光熱原理，對病變甲組織燒灼，局部熱療破壞病原微生物，刺激修復過程[8]。另一方面燒灼后的密集孔穴可以增加藥物的滲透率及利用率，未出現(xiàn)較嚴重不良反應和并發(fā)癥，兩者聯(lián)合使用，相得益彰。

另外，本研究中治療組SWO有效率為100.00%(10/10)高于DLSO的61.54%(8/13)和TDO的37.21%(16/43)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，DLSO有效率高于TDO，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.41，P>0.05)，提示超脈沖CO2激光聯(lián)合布替萘芬軟膏治療SWO療效優(yōu)于DLSO和TDO。本研究不足之處在于樣本量較少、缺少PSO，遠期療效和復發(fā)率還有待于今后繼續(xù)進一步研究。

近幾年來，關(guān)于激光輔助治療甲真菌病的國內(nèi)外文獻較多，都從不同角度闡述了激光治療甲真菌病的方法和療效，設(shè)備多不相同，參數(shù)各異，療程、治療的頻率和次數(shù)、療效的評價等還缺少統(tǒng)一的標準。相對點陣激光具有打孔均勻、對病變甲組織破壞較小等特點而言，本研究中超脈沖CO2激光打孔間距和深淺由術(shù)者自主控制，如間距過密，能量過大，可能導致甲板和甲床損傷，而加重甲真菌病的病情，因此對操作者提出了更高的要求。

本研究表明，國產(chǎn)超脈沖CO2激光治療甲真菌病有一定療效，其相對Nd：YAG 1064 nm激光和進口超脈沖CO2點陣激光設(shè)備費用較低，其治療費用也相對較低，因而更容易得到廣泛應用。其聯(lián)合布替萘芬軟膏外用可以安全、有效地治療不同類型的甲真菌病，是對肝腎功能不全、高齡或不愿口服藥治療的甲真菌病患者可選擇的治療方案之一。

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