趙偉強(qiáng)， ，，，

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種起源于骨髓克隆漿細(xì)胞惡性增殖的血液腫瘤，約占血液惡性腫瘤的10%[1]，隨著免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑的應(yīng)用，MM的治療反應(yīng)率及生活質(zhì)量明顯提高[2]，個(gè)體化的治療以及準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估在臨床也變得更為重要。

維生素D3是一種脂溶性維生素，屬于類(lèi)固醇化合物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝，防治骨質(zhì)疏松外，還具有抗增殖、抗分化和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)免疫反應(yīng)等作用。維生素D3缺乏與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[3]，之前的研究已經(jīng)證實(shí)維生素D3缺乏會(huì)導(dǎo)致慢淋提前治療，影響生存及預(yù)后[4]，最近也有文章證實(shí)維生素D3缺乏是濾泡細(xì)胞淋巴瘤不良預(yù)后的獨(dú)立因素[5]。然而目前有關(guān)MM患者維生素D3水平變化及其與疾病活動(dòng)相關(guān)因素的關(guān)系尚無(wú)明確結(jié)論。本研究通過(guò)檢測(cè)76初治MM患者及18例健康志愿者血清維生素D3水平，以探討其在MM患者中的變化規(guī)律及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年10月至2017年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科就診的76例初治MM患者(MM組)及同期體檢科的18例健康志愿者(對(duì)照組)作為研究對(duì)象。MM組76例中，男48例(63.2%)，女28例(36.8%)；年齡45～87歲，中位年齡60歲；初診血紅蛋白 (90.4±10.1) g·L-1，血清鈣值(2.35±0.34) mmol·L-1，肌酐(133.2±20.2) μmol·L-1，β2微球蛋白(β2-MG)(6.74±1.23)mg·L-1，乳酸脫氫酶(LDH)(212±32) u·L-1，骨髓漿細(xì)胞比例(33.3±12.3) %；MM國(guó)際分期系統(tǒng)(international staging system,ISS)分期：Ⅰ期 5例(6.6%)，Ⅱ期14例(18.4%)，Ⅲ期57例(75%)；IgG型46例，IgA型15例，IgD 2例，κ輕鏈型9例，λ輕鏈型4例。對(duì)照組18例中，男11例(61.1%)，女7例(38.9%)；年齡34～69歲，中位年齡59歲。MM組與對(duì)照組研究對(duì)象性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NCCNMM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并嚴(yán)重皮膚病；2)肝硬化或其他原因?qū)е赂喂δ懿蝗?)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；4)入選前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)活性維生素D3及其類(lèi)似物、降鈣素等藥物；5)近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素和免疫抑制劑；6)接受過(guò)甲狀旁腺切除術(shù)；7)合并其他惡性腫瘤、持續(xù)腹瀉、慢性感染、自身免疫性疾病等病變。

1.3觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要觀察2組研究對(duì)象血清維生素D3水平及其與MM疾病活動(dòng)相關(guān)臨床指標(biāo)的關(guān)系。維生素D3水平定義采用1997年美國(guó)食品和營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)確定指標(biāo)。維生素D缺乏：25-(OH)-D3<10 μg·L-1；維生素D不足：25-(OH)-D310～20 μg·L-1；維生素D充足：25-(OH)-D3>20 μg·L-1[6]。

2 結(jié)果

2.1MM組與對(duì)照組血清維生素D3水平比較MM組和對(duì)照組維生素D3水平缺乏率分別為51.3%和17.6%，MM組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.072，P=0.012)。見(jiàn)表1。

表1 MM組與對(duì)照組血清維生素D3水平比較

2.2不同ISS分期MM患者維生素D3水平76例MM患者血清維生素D3水平為(11.2±2.7) μg·L-1。Ⅲ期MM患者血清維生素D3水平明顯低于與Ⅰ、Ⅱ期患者(P均<0.05)，Ⅰ、Ⅱ期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同ISS分期MM患者血清維生素D3水平比較

2.3維生素D3水平與疾病活動(dòng)相關(guān)臨床指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果血清維生素D3水平與β2-MG (r=0.417，P<0.001)、肌酐(r=0.202，P=0.006)、漿細(xì)胞比例(r=0.350，P<0.001)呈正相關(guān)，與患者血紅蛋白(r=-0.251，P=0.001)、白蛋白(r=-1.112，P=0.009)呈負(fù)相關(guān)，與血清鈣離子、M蛋白水平、乳酸脫氫酶無(wú)明顯相關(guān)性。見(jiàn)表3。

3 討論

維生素D3不僅是一種營(yíng)養(yǎng)素，更是一種免疫調(diào)節(jié)劑。維生素D除了在骨骼疾病中發(fā)揮重要作用，在非骨骼疾病中也起到非常重要的作用，尤其是在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色，但在MM中的研究比較少。維生素D3作為類(lèi)固醇激素，只有在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為1, 25-(OH)-D3才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，循環(huán)中的25-(OH)-D3大約是1, 25-(OH)-D3水平的1 000倍，前者與維生素D結(jié)合蛋白親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者，故目前把25-(OH)-D3作為客觀評(píng)估人體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)[7]。為此，本文著重探討維生素D3水平與MM相關(guān)臨床指標(biāo)的關(guān)系。

表3 維生素D3水平與疾病活動(dòng)相關(guān)臨床指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果

本研究中檢測(cè)了初治MM患者和同期健康志愿者外周血25-(OH)-D3水平，發(fā)現(xiàn)MM患者維生素D3水平明顯低于健康志愿者，且MM患者中維生素D3缺乏率更高，這也與國(guó)外的一些關(guān)于MM患者維生素D3水平普遍缺乏的研究一致[8]。本研究考慮MM患者維生素D3普遍缺乏可能與MM疾病本身特點(diǎn)相關(guān)，MM患者一般老年發(fā)病，易合并骨質(zhì)疏松、病理性骨折等骨病，且戶外活動(dòng)明顯減少。本研究將MM患者按目前主流ISS分期后，對(duì)不同分期MM維生素D3水平相互比較發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期患者維生素D3水平明顯低于Ⅰ、Ⅱ期患者，而Ⅰ、Ⅱ期患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于MM診斷時(shí)多為Ⅲ患者，Ⅰ、Ⅱ期患者由于癥狀輕，相關(guān)并發(fā)癥少，維生素D3水平缺乏相對(duì)減少，這也間接證實(shí)了維生素D3水平與患者疾病活動(dòng)度有關(guān)。另外在維生素D3水平與MM相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)維生素D3水平與β2-MG、肌酐、漿細(xì)胞比例呈正相關(guān)，與患者血紅蛋白、白蛋白呈負(fù)相關(guān)，而與血清鈣離子、M蛋白水平、乳酸脫氫酶未體現(xiàn)出明顯相關(guān)性。由于維生素D3具有抗血管生成的作用，可抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和微血管形成，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，且維生素D3可下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2同時(shí)上調(diào)P53基因表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9-10]，維生素D3的缺乏可能在一些方面促進(jìn)了MM的發(fā)病[11]。

綜上所述，MM患者維生素D3水平普遍缺乏，且維生素D3水平與疾病ISS分期相關(guān)。維生素D3水平還與多種MM疾病活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)存在相關(guān)性，但維生素D3水平是否是MM獨(dú)立預(yù)后因素尚需進(jìn)一步研究。總的來(lái)說(shuō)，維生素D3水平作為一個(gè)簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)又穩(wěn)定的指標(biāo)，可以一定程度上反映MM疾病活動(dòng)情況。

參考文獻(xiàn)：

[1] RAJKUMAR SV,Multiple myeloma:2012 update on diagnosis,risk-stratification,and management[J].Am J Hematol，2012,87(1):78-88.

[2] CHEN D,FREZZA M,SCHMITT S,et al.Bortezomib as the First Proteasome Inhibitor Anticancer Drug:Current Status and Future Perspectives[J].Curr Cancer Drug Targets,2011,11(3):239-253.

[3] FELDMAN D,KRISHNAN AV,SWAMI S,et al.The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression[J].Nat Rev Cancer,2014,14(5):342-357.

[4] MOLICA S,DIGIESI G,ANTENUCCI A,et al.Vitamin D insufficiency predicts time to first treatment (TFT) in early chronic lymphocytic leukemia (CLL)[J].Leuk Res，2012,36(4):443-447.

[5] KELLY JL,SALLES G,GOLDMAN B,et al.Low serum vitamin D levels are associated with inferior survival in follicular lymphoma:a prospective evaluation in SWOG and LYSA studies[J]. J Clin Oncol，2015,33(13):1482-1490.

[6] PRAMYOTHIN P, HOLICK MF. Vitamin D supplementation: guidelines and evidence for subclinical deficiency[J].Current Opinion in Gastroenterology,2012,28(2):139.

[7] 李水軍,維生素D代謝及25-羥基維生素D測(cè)定方法研究進(jìn)展[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012, 33(24):3028-3030.

[8] MAIER GS,HORAS K,KURTH AA,et al.Prevalence of Vitamin D Deficiency in Patients with Bone Metastases and Multiple Myeloma[J].Anticancer Research,2015,35(11):6281-6285.

[9] BAO BY,YAO J,LEE YF.1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogenesis[J].Carcinogenesis,2006,27(9):1883-1893.

[10] 王芳,謝新生,孫慧.雄激素聯(lián)合維生素D3、細(xì)胞因子治療MDS-RA的臨床療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床, 2003, 16(3):174-175.

[11] GASCOYNE DM,LYNE L,SPEARMAN H,et al.Vitamin D Receptor Expression in Plasmablastic Lymphoma and Myeloma Cells Confers Susceptibility to Vitamin D[J].Endocrinology,2016,158(3):503-515.