黎春明 ，孫飛伍，晟 赟，劉文育

早泄(PE)是嚴(yán)重影響男性自信心及社交功能的性障礙疾病之一，發(fā)病率達(dá)20%～30%[1]。目前PE的治療主要包括心理、行為治療及藥物治療。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）與5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)是治療ED的有效藥物，效果較好[2]。目前兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)原發(fā)性早泄的治療研究鮮有報(bào)道，本研究嘗試小劑量他達(dá)那非聯(lián)合舍曲林治療該病，并與舍曲林聯(lián)合復(fù)方利多卡因乳膏或單用舍曲林進(jìn)行對(duì)比分析，以為臨床治療用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年9月～2017年3月在醫(yī)院泌尿男科門診就診的單純性早泄患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)男科疾病診斷治療指南（2013 版）[3]；（2）外生殖器發(fā)育無(wú)異常，無(wú)器質(zhì)性病變；（3）近1個(gè)月內(nèi)未服用治療前列腺炎和射精障礙方面藥物；（4）自愿接受調(diào)查和入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并高血壓、糖尿病、冠心病、肝硬化、精神神經(jīng)疾病者；（2）繼發(fā)性PE、自然變異性射精障礙、陰莖勃起功能障礙等；（3）合并泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤或急慢性感染；（4）既往利多卡因藥物外用過(guò)敏及對(duì)本研究用藥不耐受者。共納入符合條件患者144例，年齡23～39歲，平均33.1歲，病史6～44個(gè)月，平均21.33個(gè)月。根據(jù)患者入組先后次序，采用隨機(jī)數(shù)字法分為A組（n=48）、B組（n=47）和 C 組（n=49）。 各組年齡、病史、職業(yè)、受教育程度等比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組：口服小劑量他達(dá)那非片（Lilly del Caribe 公司， 批準(zhǔn)文號(hào) H20090982），5 mg/次，睡前半小時(shí)服用，1次/d；同時(shí)聯(lián)合口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H10980141），50 mg/次，每日下午服用，1次/d。B組：口服鹽酸舍曲林片，用法用量同A組，此外，性交前15～20 min，將適量復(fù)方利多卡因乳膏（北京紫光制藥有限公司生產(chǎn)，H20063466）1 g涂抹于龜頭、包皮系帶、冠狀溝等處。C組：僅口服鹽酸舍曲林片，用法用量同A組。3組療程均為12 w，并且均不予心理暗示、行為治療以及其他PE治療。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前與治療12 w后，由?？漆t(yī)生采用中國(guó)PE患者性功能評(píng)價(jià)表（CIPE）對(duì)患者性生活滿意度進(jìn)行評(píng)分，同時(shí)采用國(guó)際勃起功能指數(shù)（IEFF-5）調(diào)查表中的第 10、13、14 項(xiàng)，對(duì)患者配偶性生活滿意度進(jìn)行評(píng)分；陰道內(nèi)射精潛伏期(IELT)，指從陰莖插入陰道開始至陰道內(nèi)射精時(shí)間，由?？漆t(yī)生調(diào)查詢問(wèn)患者確定。同時(shí)，觀察記錄患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《早泄診斷治療指南》[4]中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為治愈、有效、無(wú)效，總有效率為治愈率加有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后性功能比較 144例均完成治療，無(wú)中途退出者。治療前，3組IELT評(píng)分及夫妻雙方性生活滿意度評(píng)分均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療12 w后，各組IELT評(píng)分及夫妻雙方性生活滿意度評(píng)分均顯著升高（P＜0.01）；組間相比，A組、B組治療后IELT評(píng)分顯著高于C組（P＜0.01），A組與B組相比無(wú)顯著差異（P＞0.05）；A組夫妻雙方性生活滿意度評(píng)分較B組或C組顯著升高（P＜0.01），B組與C組無(wú)顯著差異（P＞0.05），見表1。

?

2.2 各組療效比較 A組治愈9例，有效25例，無(wú)效14例，總有效率為70.8%；B組治愈7例，有效21例，無(wú)效19例，總有效率為59.6%；C組治愈6例，有效20例，無(wú)效23例，總有效率為53.1% 。各組有效率相比均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。

2.3 各組不良反應(yīng)比較 各組不良反應(yīng)主要包括頭暈頭痛、顏面潮紅、惡心嘔吐等，均可耐受，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)原因停藥退出試驗(yàn)的患者。A組的不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于另外兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表 2)。

?

3 討論

原發(fā)性早泄主要發(fā)病機(jī)制是由于5-羥色胺2C(5-HT2C)受體的低敏感性和(或)5-HT1A受體的高敏感性引起[5]。有研究表明，陰莖感覺神經(jīng)過(guò)度敏感，也可能是導(dǎo)致原發(fā)性早泄的重要原因[6]。因此，臨床常用選SSRIs單用或聯(lián)合按需局部麻醉劑，通過(guò)中樞及外周降低陰莖龜頭敏感度達(dá)到治療早泄的目的。遺憾的是，仍有相當(dāng)一部分PE患者并未取得滿意的治療效果。PDE5i在臨床中主要用于ED及ED繼發(fā)的早泄治療，而其用于原發(fā)性PE的治療機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為，PDE5i可通過(guò)改善PE患者的心理狀態(tài)，從而達(dá)到改善PE癥狀的目的[7]。

基于上述理論，將PDE5i聯(lián)合SSRIs治療原發(fā)性早泄存在合理性。然而針對(duì)國(guó)人的按時(shí)口服小劑量他達(dá)拉非聯(lián)合舍曲林治療原發(fā)性早泄的療效和安全性觀察，迄今尚少有研究。本研究結(jié)果顯示，3組用藥均對(duì)原發(fā)性早泄患者有明顯療效。不同程度的PE患者服藥12 w后，IELT均較治療前明顯延長(zhǎng)，夫妻雙方對(duì)性生活滿意度評(píng)分也較前提高。相比之下，小劑量他達(dá)拉非聯(lián)合舍曲林和舍曲林聯(lián)合復(fù)方利多卡因乳膏兩組IELT較前改善更明顯；而夫妻雙方對(duì)性生活滿意度評(píng)分方面，小劑量他達(dá)拉非聯(lián)合舍曲林較其他兩組提高更加顯著（P<0.05），表明聯(lián)合用藥有助于改善原發(fā)性PE患者的性生活質(zhì)量，與國(guó)外的多個(gè)研究中心數(shù)據(jù)相一致[8-9]。分析原因可能是因?yàn)镻DE5i與SSRIs聯(lián)合應(yīng)用不僅改善患者焦慮程度，更是提高了患者自信心所致。

從本研究3組的臨床療效比較看，A組的總有效率（70.8%）最高，其次為 B組（59.6%），然后是 C組（53.1%），各組相比雖尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，可能與本研究例數(shù)較少有關(guān)，但也可看出，小劑量他達(dá)拉非聯(lián)合舍曲林有助于提高治療原發(fā)性PE的效果。但是，PDE5i與SSRIs聯(lián)合治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是需要臨床考慮的問(wèn)題之一，雖其療效較優(yōu)，但較單藥或外用局麻藥增加了患者的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。因此，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患之間溝通，告知聯(lián)合用藥的效果，從而提高患者依從性。

另一方面，本研究雖肯定了PDE5i與SSRIs聯(lián)合用藥治療原發(fā)性PE的優(yōu)勢(shì)，但聯(lián)合用藥治療仍然存在爭(zhēng)議，最值得臨床關(guān)注的問(wèn)題是不良反應(yīng)的增加。Lee等[8]研究表明，聯(lián)合PDE5i提高療效的同時(shí)，隨之藥物相關(guān)副反應(yīng)也明顯增加。本研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組出現(xiàn)頭暈頭昏、顏面潮紅、惡心嘔吐等副反應(yīng)較多，但與其他兩組相比無(wú)顯著差異，雖然患者可以耐受，但需與患者加強(qiáng)溝通，密切監(jiān)測(cè)隨訪，消除其顧慮。此外，對(duì)客觀評(píng)價(jià)藥物聯(lián)合應(yīng)用的副反應(yīng)因本研究樣本量偏小，仍存在缺陷，尚需進(jìn)一步探討。

綜上所述，在當(dāng)前對(duì)原發(fā)性PE的治療仍以SSRIs或輔以局部麻醉藥為主的現(xiàn)狀下，SSRIs聯(lián)合PDE5i不失為一種更好的治療選擇。但治療期間必須關(guān)注藥物副反應(yīng)。此外，聯(lián)合用藥的確切療效仍需大樣本量的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Otunctemur A,Ozbek E,Kirecci SL,et al.Relevance of serum nitric oxide levels and the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors treatment on premature ejaculation:decreased nitric is associated with premature ejaculation[J].Andrologia,2014,46(9):951-955.

[2]Polat E.C,Ozbek E,Otunctemur A,et al.Combination therapy with selective serotonin reuptake inhibitors and phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of premature ejaculation[J].Andrologia,2015,47(5):487-492.

[3]王曉峰,朱積川,鄧春華.中國(guó)男科疾病診斷治療指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:209-210.

[4]中國(guó)性學(xué)會(huì)性醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)男科學(xué)組.早泄診斷治療指南[J].中華男科學(xué)雜志,2011,17(11):1043-1049.

[5]Althof E,McMahon G,Waldinger D,et al.An update of the international society of sexual medicine's guidelines for the diagnosis and treatment of premature ejaculation (PE)[J].Sex Med,2014,2(2):60-90.

[6]Wyllie MG, Hellstrom WJ. The link between penile hypersensitivityand premature ejaculation[J].BJU Int,2011,107(3):452-457.

[7]Asimakopoulos AD,Miano R,FinazziAgrò E,et al.Does current scientific and clinical evidence support the use of phosphodiesterase type 5 inhibitorsforthe treatmentwith premature ejaculation?a systematic review and meta-analysis analysis[J].J Sex Med,2012,9(9):2404-2416.

[8]Lee WK,Lee SH,Cho ST,et al.Comparison between on-demand dosing ofdapoxetine alone and dapoxetie plus mirodenafil in patients with lifelong premature ejaculation: prospective,ranomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter study[J].J Sex Med,2013,10(11):2832-2841.

[9]Sun Y,LuoD,Yang L,et al.Efficacy of Phosphodiesterase-5 inhibitor in men with premature ejaculation:a new systematic review and meta-analysis[J].Urology,2015 86(5):947-954.