楊利嬌 王虹 韓婷婷 張一達 王文豐 崔士紅

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（河北承德 067000）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是心血管疾病中導(dǎo)致死亡的主要原因之一，但在臨床中尚未發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測ACS患者預(yù)后并被廣泛應(yīng)用的生物標志物。近年研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血/再灌注損傷在心血管疾病中起著重要作用。高遷移率族蛋白B1是廣泛存在于真核細胞核內(nèi)的一類高度保守的非組蛋白，不僅在機體炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等方面起著重要作用［1］，最近研究表明在心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用，可直接影響冠心病患者的預(yù)后［2］，盡管高遷移率族蛋白B1對ACS患者的臨床預(yù)后的研究在國外廣泛開展，但國內(nèi)尚無相關(guān)報道。除此之外脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2（Lipoprotein?associated phospholipase A2，Lp?PLA2）已被研究證實為冠心病的獨立危險因素［3-4］，但其對接受PCI的ACS患者的臨床預(yù)后的研究，國內(nèi)尚無大規(guī)模的臨床研究。而全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）危險評分系統(tǒng)是廣泛應(yīng)用于ACS患者的危險分層，能夠有效預(yù)測ACS患者的預(yù)后，有助于選擇正確的治療策略［5］。此外，尚有報告研究表明平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、紅細胞分布寬度（red blood cell dis?tribution width，RDW）、尿 酸（serum uric acid，SUA）與ACS患者的臨床遠期預(yù)后密切相關(guān)［6-8］。本文聯(lián)合檢測高遷移率族蛋白B1、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平和其他能影響ACS患者臨床預(yù)后的實驗室指標水平，通過與國內(nèi)外公認的預(yù)測ACS患者臨床預(yù)后的GRACE評分比較，評估行擇期PCI治療的ACS患者臨床預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年3月期間就診于我院心內(nèi)科的首次確診為ACS并行擇期PCI的患者380例，分為低高遷移率族蛋白組（HMGB1＜445 ng/mL）200例，高高遷移率族蛋白組（HMGB1≥445 ng/mL）180例，高遷移率族蛋白分組界值依據(jù)ROC曲線靈敏度及特異性計算。入選標準：不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準［9］：心電圖ST段壓低和（或）T波倒置，有心肌缺血癥狀，但無肌鈣蛋白升高；非ST段抬高型心肌梗死［9］：心肌壞死標志物，首選肌鈣蛋白升高超過第99百分位上限；合并以下至少一項，心電圖ST段壓低和（或）T波倒置，心肌缺血癥狀；ST段抬高型心肌梗死診斷標準［10］：心肌壞死標志物升高同非ST段抬高心肌梗死；合并以下至少1項，心肌缺血癥狀≥20 min，心電圖相鄰2個或以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高。排除標準：接受冠狀動脈旁路移植術(shù)、既往心?；騊CI病史患者、行急診PCI的ACS患者、急性腦出血、嚴重感染、肝腎功能衰竭、嚴重貧血、自身免疫病、代謝性疾?。ㄌ悄虿〕猓┘癎RACE評分信息不完整、冠狀動脈造影術(shù)前未留取血標本等情況。

1.2 方法 所有患者入院后均詳細收集記錄臨床資料，包括入院時血壓、心率、Killip分級、年齡、性別、吸煙、飲酒史，高血壓、糖尿病、家族史等。所有患者以Judkins法行冠狀動脈造影，由介入醫(yī)療團隊專家根據(jù)患者的實際臨床需要決定是否行PCI。入院對象均簽署知情同意書、建立數(shù)據(jù)庫，出院時都依照指南應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，出院后1、3、6、12個月于門診復(fù)診，根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥，規(guī)律隨訪（包括門診隨訪、電話隨訪和家訪），平均隨訪時間為2年。定義臨床主要終點事件包括隨訪指標中的：再發(fā)心肌梗死、心源性休克、梗死后心絞痛、復(fù)發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄及各種原因的死亡。所有參與研究的人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)。

1.3 實驗室指標的測定 所有患者常規(guī)生化全項、血常規(guī)指標于入院次日凌晨采集靜脈血，使用日立H7600全自動生化分析儀測定如PRBC、RDW、MCV、PCT、MPV、ApoA、ApoB、肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶等。所有入選患者于發(fā)病后12～14 d內(nèi)行冠脈造影，冠狀動脈造影前從動脈留取血標本，并離心留取血清，于-80℃冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫測定HMGB1、Lp?PLA2值。

1.4 GRACE評分 對患者入院后的臨床資料進行統(tǒng)計，應(yīng)用GRACE評分評分軟件計算數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料進行正態(tài)性檢驗，方差齊的用t檢驗，方差不齊用t′檢驗，計數(shù)資料組間比較應(yīng)用χ2檢驗，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。相關(guān)性分析若兩變量均為計量資料且為正態(tài)性分布進行直線相關(guān)，相關(guān)系數(shù)用Pearson表示，若兩變量不都為正態(tài)性分布用Spearson表示，分析多個變量之間的相關(guān)性用多元線性回歸，分析實驗指標對疾病預(yù)后預(yù)測價值用受試者工作特征（ROC）曲線表示，此外ROC曲線的靈敏度和特異性還被用來確定HMGB1分組的界值水平。單因素生存分析用Kaplan Meier，并應(yīng)用Log?rank進行檢驗。多因素生存分析應(yīng)用COX曲線，納入的因素包括單因素分析有意義及既往研究表明可能影響冠心病預(yù)后的因素。

2 結(jié)果

2.1 低HMGB1和高HMGB1組臨床基本資料及實驗室檢查指標比較 HMGB1高值組中臨床診斷（STEMI）占的比例較HMGB1低值組高，Lp?PLA2、GRACE評分、血小板平均體積、紅細胞分布寬度、年齡顯著升高，左室射血分數(shù)較HMGB1低值組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。并將HMGB1與其他指標進行相關(guān)性分析，HMGB1水平與Lp?PLA2、GRACE評分明顯相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.575、0.836（P＜ 0.05）（表2）。

表1 低HMGB1和高HMGB1組基本資料及實驗室檢查指標Tab.1 General data and laboratory Index 例（%），±s

表1 低HMGB1和高HMGB1組基本資料及實驗室檢查指標Tab.1 General data and laboratory Index 例（%），±s

項目性別吸煙飲酒高血壓糖尿病冠心病家族史臨床診斷Killip分級（Ⅱ-Ⅳ）Lp?PLA2（ng/mL）GRACE評分血小板平均體積（fl）尿酸（μmol/L）紅細胞分布寬度（%）年齡（歲）入院時收縮壓（mmHg）入院時舒張壓（mmHg）入院時心率（次/min）白細胞計數(shù)（×109/L）紅細胞計數(shù)（×109/L）血紅蛋白（g/dL）血小板計數(shù)（×109/L）中性粒細胞比率（%）淋巴細胞比率（%）單核細胞比率（%）中性粒細胞絕對值（×109/L）淋巴細胞絕對值（×109/L）單核細胞絕對值（×109/L）血小板分布寬度（%）肌酐（mg/dL）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）入院時血鉀（mmol/L）載脂蛋白a（mmol/L）載脂蛋白b（mmol/L）病變血管支數(shù)左室射血分數(shù)有無左主干病變冠脈造影有無側(cè)枝造影TIMI血流（0-1級）血型（A型）低HMGB1組（n=200）164（81.60）134（66.67）115（57.21）107（53.23）45（22.39）29（14.43）78（38.81）11（5.47）37.81±17.94 113.66±19.62 10.37±0.97 323.27±73.88 42.20±2.59 54.25±9.37 135.61±24.25 88.09±19.49 75.45±13.42 8.87±3.45 4.75±0.53 148.33±15.81 222.79±54.63 69.64±12.40 24.06±17.49 5.55±2.23 6.42±3.44 1.86±0.83 0.46±0.19 12.17±1.95 71.10±14.44 2.22±1.95 0.98±0.26 2.19±0.83 3.88±0.37 1.15±0.34 0.79±0.27 2.04±0.87 56.12±8.62 5（2.49）34（16.92）54（26.27）58（28.86）高HMGB1組（n=180）132（75.00）108（61.36）85（48.30）100（56.82）46（26.14）31（17.61）94（53.41）14（7.95）52.08±21.95 145.86±26.68 10.59±0.98 336.61±69.36 42.85±3.15 61.79±8.90 132.76±26.91 90.74±27.02 77.14±15.02 8.28±2.79 4.68±0.53 145.76±19.03 223.03±52.11 68.55±12.01 24.28±10.49 5.44±2.57 5.84±2.83 1.86±0.81 0.43±0.22 12.27±2.16 69.60±16.27 2.11±1.76 0.98±0.26 2.29±0.94 3.93±0.43 1.21±0.81 0.82±0.29 2.16±0.90 57.84±7.77 5（2.84）25（14.20）67（38.07）46（26.14）P值0.120 0.284 0.083 0.485 0.396 0.399 0.006 0.334＜0.001＜0.001 0.033 0.073 0.029＜0.001 0.280 0.271 0.250 0.071 0.176 0.153 0.965 0.386 0.887 0.667 0.078 0.993 0.174 0.660 0.344 0.574 0.947 0.259 0.176 0.335 0.251 0.191 0.045 0.934 0.470 0.020 0.178

2.2 心血管事件的獨立危險因素 Kaplan?Meier生存分析，結(jié)果表明HMGB1、Lp?PLA2、GRACE評分水平對心血管事件的預(yù)測差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）（表3，圖1），Log?rank 檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素COX回歸分析顯示HMGB1、Lp?PLA2、GRACE評分均為心血管事件的預(yù)測因子（P＜0.05）（表3）。根據(jù)ROC曲線下面積評估HMGB1、Lp?PLA2、GRACE 評分水平對行擇期PCI的ACS患者臨床預(yù)后的預(yù)測價值，ROC曲線下面積分別為0.844、0.834、0.678。三者聯(lián)合起來曲線下面積為 0.851（95%CI0.811～ 0.891，P＜0.05）（圖2）。除此之外，ROC曲線用來確定HMGB1分組的界值水平，界值為HMGB1=445，此時對應(yīng)的敏感度為80.58%，特異性為71.17%（圖3）。

表2 HMGB1與其他變量的相關(guān)性分析Tab.2 Correlation analysis of HMGB1 with other variables

表3 行PCI治療的ACS患者影響因素的單因素和多因素回歸分析Tab.3 Kaplan?Meier and Cox?proportional regression analysis in patients with ACS undergoing selective PCI

圖1 HMGB1水平分組繪制的單因素回歸分析曲線Fig.1 Kaplan?Meier curve according to HMGB1

圖2 HMGB1、Lp?PLA2、GRACE評分對行擇期PCI的ACS患者預(yù)后的預(yù)測價值Fig.2 predictive value of HMGB1、Lp?PLA2、GRACE score in patients with ACS undergoing selective PCI

圖3 HMGB1水平對行擇期PCI的ACS患者預(yù)后的預(yù)測價值Fig.3 predictive value of HMGB1 in patients with ACS undergoing selective PCI

3 討論

GRACE評分能夠準確的評估ACS患者病情危險程度，對ACS患者的全因死亡風(fēng)險有很好的預(yù)測價值，對患者的個體化治療有指導(dǎo)意義［11］。高遷移率族蛋白B1作為真核生物細胞內(nèi)一種重要的非組蛋白，通過與相應(yīng)受體結(jié)合激活一系列的信號傳導(dǎo)通路，促進包括TNF-a、白細胞介素6、單核細胞趨化蛋白1等在內(nèi)的炎癥介質(zhì)的釋放，這些炎性介質(zhì)可以反過來增加高遷移率族蛋白B1的分泌，從而使炎性反應(yīng)進一步增強［12-13］。HU等研究發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白B1作為早期炎性介質(zhì)，參與了心血管疾病的發(fā)生［14］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2作為磷脂酶超家族中的一員，不僅參與了冠脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，而且是心血管事件的預(yù)測因子［15］。胡大一等［16］研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2作為血管特異性的血管標志物，有助于急性冠脈綜合征患者遠期風(fēng)險的評估指標。血小板平均體積與血小板活性顯著相關(guān)，有研究顯示血小板平均體積在ACS中起著關(guān)鍵作用［17］。但也有報道顯示高水平的血小板平均體積在預(yù)測ACS患者的臨床預(yù)后發(fā)面無意義［18］。紅細胞分布寬度作為衡量紅細胞變異性的一項參數(shù)，有報道稱紅細胞分布寬度與ACS患者臨床預(yù)后密切相關(guān)［19］。本研究中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、GRACE評分、血小板平均體積、紅細胞分布寬度在高高遷移率族蛋白組中水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)性分析顯示高遷移率族蛋白與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、GRACE評分之間有很好的相關(guān)性。Kaplan?Meier和COX生存分析結(jié)果均顯示：HMGB1、Lp?PLA2、GRACE評分水平對心血管事件的預(yù)測差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致。HMGB1、Lp?PLA2、GRACE評分三者聯(lián)合起來繪制ROC曲線下面積為0.851，可提高對行擇期PCI治療的急性冠脈綜合征患者臨床預(yù)后的預(yù)測價值。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，也是氧化應(yīng)激的標志物［20］，多項研究顯示尿酸與心血管疾病的不良事件危險預(yù)測因子［21］。但在此研究中尿酸對行擇期PCI治療的ACS患者的臨床預(yù)后沒有明顯預(yù)測作用，可能與樣本量的大小有關(guān)，高遷移率族蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、GRACE評分對行擇期PCI治療的急性冠脈綜合征患者的臨床預(yù)后的研究需要更大規(guī)模、多中心的研究進一步證實。

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