裘艷梅 侯洪濤 王煒 李月梅 馬素苓 郭文香 鮑昆草

1河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科（石家莊 050000）；2河北省人民醫(yī)院消化科（石家莊 050051）

隨著基層醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，眾多病理產(chǎn)婦接受正規(guī)的產(chǎn)前檢查以及有效的保胎治療，使得越來越多且胎齡越來越小的早產(chǎn)兒出生，經(jīng)過新生兒科積極搶救治療使早產(chǎn)兒存活，因此，由于發(fā)育不完善而可能出現(xiàn)的并發(fā)癥也隨之而來，其中早產(chǎn)兒代謝性骨?。╩etabolic bone disease of pre?maturity）也逐漸被人們所重視。由于早產(chǎn)兒體內(nèi)鈣磷等礦物質(zhì)先天儲(chǔ)備不足，又在較長一段時(shí)間內(nèi)不能達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)，導(dǎo)致后期會(huì)發(fā)生代謝性骨病，且大多數(shù)家屬不能理解和接受住院后期確診此病甚至發(fā)生骨折，造成醫(yī)患矛盾，給診療帶來不必要的麻煩。然而代謝性骨病早期只能依靠血磷的水平來判斷，目前尚無準(zhǔn)確的骨代謝標(biāo)志物可以反映早產(chǎn)兒缺乏磷以后骨代謝如何，是否存在代謝異常。因此，臨床急切地需要發(fā)現(xiàn)以及應(yīng)用骨代謝標(biāo)志物來判斷骨代謝情況，尤其是早期指標(biāo)，以期做到對于早產(chǎn)兒代謝性骨病早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防，盡量減少病理性骨折的發(fā)生，降低病殘率。骨密度測定是人們公認(rèn)的評價(jià)骨代謝的準(zhǔn)確指標(biāo)，但是骨密度測定存在滯后性而且有輻射，臨床難以推廣。本研究主要研究骨代謝標(biāo)志物成纖維細(xì)胞生長因子 23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23），旨在發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確可行的骨代謝指標(biāo)，為臨床治療提供依據(jù)以及判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年3月至2017年3月在我院NICU住院治療的早產(chǎn)兒60例，其中符合早產(chǎn)兒代謝性骨病診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］：無機(jī)磷＜1.6 mmol/L伴隨ALP≥900 U/L，共20例作為實(shí)驗(yàn)組，同期住院無代謝性骨病的40例早產(chǎn)兒為對照組，兩組入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡在28～34周，體質(zhì)量在1～2.0 kg，不存在先天畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及遺傳代謝性疾病，兩組間進(jìn)行體質(zhì)量和胎齡比較無明顯差別（P＞0.05，表1），因此具有可比性。

表1 兩組間基本參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of the basic parameters in the two groups x±s

1.2 方法 所有入選的早產(chǎn)兒均在生后轉(zhuǎn)入我科NICU，均在生后2周檢查血生化。生后2周留取靜脈血3 mL，以3 000 r/min速度離心10 min，取血清于-20℃低溫保存，待測甲狀旁腺素、FGF23、25（OH）VitD3，所有血磷低的患兒給予靜脈補(bǔ)充甘油磷酸鈉1～2 mg/kg，每天1次，入靜脈營養(yǎng)液均勻泵點(diǎn)，經(jīng)治療2周后再次采取靜脈血3 mL，處理方法及檢測指標(biāo)同上。

1.3 采用日本日立公司的7600?020自動(dòng)分析儀進(jìn)行生化檢測 FGF23、25（OH）VitD3均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，ELISA試劑盒購自美國R&D公司，所有操作步驟均由同一檢測人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書的操作流程進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生后2周實(shí)驗(yàn)組與對照組血清鈣值比較 生后2周實(shí)驗(yàn)組與對照組血清鈣值比較，水平相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)補(bǔ)磷治療后兩組間血鈣值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 血鈣水平的比較Tab.2 Comparison of serum calcium values ±s，mmol/L

表2 血鈣水平的比較Tab.2 Comparison of serum calcium values ±s，mmol/L

注：t1、P1表示實(shí)驗(yàn)組與對照組比較結(jié)果；t2、P2表示治療前后比較結(jié)果

組別實(shí)驗(yàn)組對照組t1值P1值20 40 2.11±0.18 2.02±0.18 1.85＞0.05 2.09±0.16 2.03±0.19 1.23＞0.05 0.36-0.24＞0.05＞0.05例數(shù) 治療前 治療后t2值P2值

2.2 生后2周實(shí)驗(yàn)組與對照組血甲狀旁腺素水平比較 生后2周實(shí)驗(yàn)組與對照組血甲狀旁腺素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組PTH水平明顯高于對照組，經(jīng)補(bǔ)磷治療后兩組間PTH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 PTH水平的比較Tab.3 Comparison of serum parathyroid hormone x±s，mmol/L

2.3 實(shí)驗(yàn)組與對照組血25羥維生素D3水平比較 實(shí)驗(yàn)組與對照組血25羥維生素D3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組25（OH）D3水平明顯低于對照組，經(jīng)補(bǔ)磷治療后兩組間25（OH）D3比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 25（OH）D3水平的比較Tab.4 Comparison of serum 25 hydroxyvitamin D3 x±s，mmol/L

2.4 實(shí)驗(yàn)組與對照組FGF23水平比較 實(shí)驗(yàn)組與對照組FGF23水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組FGF23水平明顯低于對照組，經(jīng)補(bǔ)磷治療后兩組間FGF23比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 治療前后兩組間FGF23水平的比較Tab.5 Comparison of fibroblast growth factor 23 x±s，mmol/L

2.5 特殊病例 實(shí)驗(yàn)組中1例發(fā)生病理性骨折，分析該患者診療經(jīng)過，患兒系29+6周早產(chǎn)，生后診斷新生兒呼吸窘迫綜合征，兩次應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)治療后仍撤機(jī)困難，反復(fù)應(yīng)用激素兩輪才撤機(jī)成功，生后1周即發(fā)現(xiàn)血磷較低，及時(shí)給予補(bǔ)充甘油磷酸鈉，但效果欠佳，最終于生后1個(gè)月發(fā)生左側(cè)股骨病理性骨折，經(jīng)固定等治療后患兒順利出院，預(yù)后良好。

3 討論

早產(chǎn)兒代謝性骨病多發(fā)生在極低出生體質(zhì)量兒，主要是由于磷缺乏使得骨皮質(zhì)變薄、骨小梁數(shù)量減少等所致的機(jī)體骨組織含量減少，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生一處或多處骨折［3］，可能影響患兒生長甚至成年后骨骼發(fā)育異常。眾多研究表明：早產(chǎn)兒代謝性骨病最根本的原因主要是由于患兒體內(nèi)磷鈣等礦物質(zhì)代謝紊亂及含量異常所造成的。血磷濃度＜1.6 mmol/L同時(shí)ALP濃度＞900 U/L對于早產(chǎn)兒代謝性骨病的診斷具有更高的敏感性（100%）和特異性（70%）［1-2］，這使得鈣磷儲(chǔ)備不足且腎功能發(fā)育欠完善的早產(chǎn)兒易成為代謝性骨病的高發(fā)人群。而且胎齡和體質(zhì)量越低發(fā)生該病的可能性就越大。同時(shí)機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素也發(fā)揮著重要作用。本研究結(jié)果顯示早產(chǎn)兒代謝性骨病時(shí)，患兒體內(nèi)血清1，25二羥基維生素D3、PTH及FGF23水平都發(fā)生變化，與對照組早產(chǎn)兒相比存在明顯差異；但是兩組的血鈣水平無明顯差異，這可能由于血鈣水平在機(jī)體內(nèi)尤為重要，受眾多因素影響，在一定范圍內(nèi)是可以代償?shù)?，另外也可能和血鈣水平更容易引起臨床關(guān)注，可以得到及時(shí)補(bǔ)充有關(guān)。

PTH是由甲狀旁腺分泌的，其主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝水平。通過加強(qiáng)破骨，使骨鈣、磷等礦物質(zhì)釋放入血，提高血鈣及血磷，并促進(jìn)骨形成，達(dá)到吸收舊骨、生成新骨的循環(huán)過程，是調(diào)節(jié)骨代謝的重要激素［4］。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒代謝性骨病時(shí)PTH水平較無代謝性骨病的早產(chǎn)兒有所升高，提示低磷狀態(tài)可以反饋性地影響PTH，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血磷和鈣的水平，經(jīng)過補(bǔ)磷治療后，血磷恢復(fù)正常，PTH也隨之下降，更進(jìn)一步證實(shí)了以上結(jié)論。但由于早產(chǎn)兒鈣磷的儲(chǔ)備太少，胃腸營養(yǎng)建立困難造成長期攝入不足，增加了代謝性骨病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前我科NICU開始規(guī)范化應(yīng)用磷靜脈制劑，目前已達(dá)到較好的效果。

眾所周知1，25（OH）2D3［5］是VD在人體內(nèi)的有效活性形式，主要功能是促進(jìn)腸道及腎臟對鈣磷的重吸收，達(dá)到維持血鈣磷水平的目的，其中25（OH）D3是VD及1，25（OH）2D3的中間代謝產(chǎn)物，比較穩(wěn)定地存在于血中，是臨床用來評價(jià)判斷VD水平的客觀指標(biāo)［6-7］，也是早期診斷佝僂病的可靠指標(biāo)，還有抑制RAS活性、抑制炎癥反應(yīng)、抑制體內(nèi)系膜細(xì)胞增生等的作用［8］。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒VD水平普遍比較低，患有代謝性骨病的早產(chǎn)兒VD水平明顯低于未患該病的早產(chǎn)兒，經(jīng)過靜脈補(bǔ)充鈣磷制劑后，實(shí)驗(yàn)組25（OH）D3水平仍較低，分析原因可能是因?yàn)樵绠a(chǎn)兒維生素D攝入不足，且不能及時(shí)自行合成，故及時(shí)有效的補(bǔ)充VD對早產(chǎn)兒代謝性骨病具有一定意義。

FGF23作為FGF的家族成員是目前公認(rèn)的骨代謝標(biāo)志物，由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，其主要功能是參與血磷的代謝，維持正常血磷。當(dāng)血磷水平升高時(shí)，F(xiàn)GF23可直接抑制近端小管重吸收磷，并減少小腸對磷的吸收［9］，同時(shí)抑制活性維生素D3促進(jìn)磷排泄，達(dá)到磷的負(fù)平衡效果［10］，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血磷水平，因此FGF23的功能有賴于腎小管功能及活性維生素D的水平。另外人體內(nèi)通過FGF23/Klotho介導(dǎo)的負(fù)反饋環(huán)路，調(diào)節(jié)磷酸鹽在體內(nèi)的水平，形成了骨骼-腎臟-甲狀旁腺內(nèi)分泌軸［11］。其中FGF23/Klotho處于中心位置，通過參與磷酸鹽代謝的調(diào)節(jié)，影響骨代謝及血管鈣化。LANE等［12］發(fā)現(xiàn)對于GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者，血清FGF23水平升高可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，提示FGF23水平與腎臟病患者骨密度改變相關(guān)［12］。本研究結(jié)果顯示，患有代謝性骨病的早產(chǎn)兒FGF23的水平明顯低于未患該病的早產(chǎn)兒，說明血清FGF23可以作為早產(chǎn)兒代謝性骨病的早期標(biāo)志物，指導(dǎo)臨床。而且經(jīng)治療后FGF23水平逐漸上升，這一結(jié)果提示在早產(chǎn)兒此條負(fù)反饋通路也是存在的，但是此反饋是如何達(dá)到效果的，目前本研究尚未涉及，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，由于早產(chǎn)兒各器官功能發(fā)育不完善，各種原料儲(chǔ)備不足，因此容易發(fā)生各種功能障礙。隨著醫(yī)療水平的不斷提高，我們將逐漸認(rèn)清各種疾病的發(fā)生與發(fā)展本質(zhì)，有的放矢地指導(dǎo)臨床治療。本研究提示早產(chǎn)兒代謝性骨病的發(fā)生與低磷存在必然聯(lián)系，同時(shí)體內(nèi)的一些代謝因子也隨之發(fā)生變化，那么會(huì)不會(huì)存在基因問題使得患兒的磷攝入困難而導(dǎo)致該病，有待進(jìn)一步研究。另外該研究中涉及1例發(fā)生病理性骨折的患兒，其診療經(jīng)過中應(yīng)用激素兩輪，因此提示早產(chǎn)兒代謝性骨病與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用存在密切聯(lián)系，有待進(jìn)一步研究。目前我院代謝性骨病的患兒已非常少見，這與我們積極靜脈補(bǔ)充甘油磷酸鈉是分不開的，也與臨床醫(yī)生預(yù)防代謝性骨病的意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)，希望所有早產(chǎn)兒都能夠得到有效預(yù)防，遠(yuǎn)離該病。

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