朱保月 蘇曉陽 王巖 杜艷雪 王維展 齊洪娜河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院急救醫(yī)學(xué)部（河北衡水 053000）；衡水市第三人民醫(yī)院（河北衡水053000）

百草枯是一種非選擇、高效、接觸性除草劑，除草效果好，但對人、畜有很強(qiáng)的毒性，研究報(bào)道20%的百草枯約5～15 mL即可致成人死亡，急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）病情兇險(xiǎn)，發(fā)展迅速，臨床尚無特效的解毒藥物，其病死率可高達(dá)50% ～ 90%［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)，早期血液灌流作為是清除血液中百草枯的有效治療手段，已在臨床上廣泛應(yīng)用。持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno venous hemofiltration，CVVH）具有吸附、彌散和對流功能，可以有效清除毒物和炎性介質(zhì)，同時(shí)能糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)酸堿平衡及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，與血液灌流聯(lián)合使用，可以相互取長補(bǔ)短，從而快速、徹底地清除毒物，縮短治療時(shí)間，提高治療效果，降低并發(fā)癥［3］。白介素?18（IL?18）是迄今所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化因子，能激活單核巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)白介素?1（IL?1）、白介素?6（IL?6）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）以及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白?1、單核細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，是導(dǎo)致機(jī)體損傷的重要炎性介質(zhì)［4］。本研究探討連續(xù)血液灌流序貫CVVH治療對APP患者血清IL?18水平的影響，分析IL?18與APP患者的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院急診科2013年6月至2017年7月的APP患者112例為研究對象，其中男58例，女54例，年齡23～56歲，平均（39.57±16.43）歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照中國醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的《急性百草枯中毒診治專家共識(shí)（2013）》［5］，所有患者入選標(biāo)準(zhǔn)：有明確口服百草枯農(nóng)藥的病史；百草枯攝入量＞20 mg/kg；入院后存活時(shí)間＞7 d；除外既往有嚴(yán)重心肺疾病、嚴(yán)重肝腎功能損傷、膿毒癥、腦血管疾病、代謝性疾病及其他中毒患者；不配合治療拒絕行血液凈化治療者。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組56例，其中男28例，女28例，年齡25～56歲，平均（39.68±16.34）歲；治療組56例，男30例，女26例，年齡23～52歲，平均（39.46±16.52）歲。入選患者均被告知本研究目的和治療方案，且自愿參加；本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合倫理學(xué)相關(guān)要求，并獲得患者家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有患者入院后均給予洗胃、導(dǎo)瀉、環(huán)磷酰胺、大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素、維生素E、維生素C、補(bǔ)液、利尿、大黃為主中藥組方序貫治療及支持治療等［6］；對照組在基礎(chǔ)治療上2 h內(nèi)行血液灌流（JF?800A型血液灌流器，珠海健帆生物技術(shù)有限公司，中國），每次持續(xù)2 h，8 h 1次，連續(xù)3次；治療組在基礎(chǔ)治療上行持續(xù)血液灌流［入院2 h內(nèi)開始行持續(xù)血液灌流（JF?800A型血液灌流器，珠海健帆生物技術(shù)有限公司，中國）：首先進(jìn)行血液灌流4 h（2個(gè)灌流器），然后每2小時(shí)檢測百草枯濃度，若血藥濃度超過3 pg/dL，則連續(xù)血液灌流，每2小時(shí)更換一次血液灌流器，如此反復(fù)直至血中檢測不到百草枯成分為止］；兩組患者治療24 h均給予CVVH治療。

1.3 檢測指標(biāo)及方法 患者在治療前及治療后3、7 d，抽肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，并分離提取血清后置于-80℃冰箱備用，檢測IL?18水平（生工生物工程股份有限公司，上海），用酶聯(lián)免疫分析法檢測；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK?MB）、肌酐（Cr）水平（日立公司7600全自動(dòng)生化分析儀）；同時(shí)抽取1 mL動(dòng)脈血，采用血?dú)馍治鰞x（雅培公司i?STAT System型，美國）檢測患者動(dòng)脈血乳酸（正常值1～2 mmol/L）和動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）水平；用LC?MS氣相色譜法檢測血中百草枯含量（衡水市衛(wèi)生防疫站毒物檢測中心）；記錄2組患者28 d生存情況，分析APP患者血清IL?18水平與其生存率的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用重復(fù)測量的方差分析或單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，繪制Kaplan?Meier生存曲線，Log Rank檢驗(yàn)比較生存率的差異，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料的比較 2組患者年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)、服毒劑量、中毒程度、中毒至首次灌流時(shí)間、中毒至首次洗胃時(shí)間等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s

組別對照組治療組例數(shù)56 56年齡（歲）39.68±16.34 39.46±16.52男/女（例）28/28 30/26體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）23.15±3.23 23.89±2.87服毒劑量（mg/kg）31.75±10.56 32.02±10.12中毒程度（中-重型/爆發(fā)型，例）50/6 51/5中毒至首次灌流時(shí)間（h）4.38±0.37 4.55±0.43中毒至首次洗胃時(shí)間（h）1.67±0.36 1.73±0.41

2.2 兩組患者觀察指標(biāo)比較 治療前2組患者IL?18、Lac、PaO2、ALT、Cr和CK?MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3 d，2組患者IL?18、Lac、ALT、Cr和CK?MB水平均較治療前增高，治療組低于對照組；PaO2較治療前降低，治療組高于對照組（P＜ 0.05），治療后7 d，2組IL?18、Lac、ALT、Cr和CK?MB水平均較治療后3 d降低，治療組均低于對照組；PaO2較治療后3 d降低，治療組高于對照組（P＜0.05）。

表2 對照組與治療組患者觀察指標(biāo)比較（n=56）Tab.2 Comparison of observation index levels in control group and therapy group（n=56） x± s

2.3 兩組患者28 d病死率比較 對照組死亡49例，治療組死亡39例，對照組和治療組患者28 d病死率分別為87.50%（49/56）和69.64%（39/56），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.303，P=0.021）。Kaplan?Meier曲線顯示，2組間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Log Rank檢驗(yàn)8.486，P=0.004）。見圖1。

2.4 APP患者入院血清IL?18水平與患者的生存率相關(guān)性 急性百草枯患者的入院血清IL-18水平越低，患者的生存率則越高。相關(guān)分析提示APP患者IL?18水平與其生存率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.209，P=0.027）。見圖2。

圖1 112例APP患者28 d生存曲線圖（Kaplan?Meier法）Fig.1 Survival curves of 112 patients with acute paraquat poisoning（Kaplan?Meier）

3 討論

百草枯為一種有機(jī)雜環(huán)類高效接觸型的除草劑［7］，口服后30 min ～ 4 h即達(dá)血濃度峰值，并很快分布于全身諸器官，在我國是繼有機(jī)磷農(nóng)藥中毒之后第二位的農(nóng)藥中毒，其致死劑量小，病程進(jìn)展快，病死率高，已引起了急診醫(yī)務(wù)人員的廣泛關(guān)注。

圖2 急性百草枯患者入院血清IL?18水平與患者生存率的相關(guān)性（n=112）Fig.2 The correlation between IL?18 level at admission and the survival rate in patients with APP（n=112）

目前百草枯中毒導(dǎo)致機(jī)體中毒的確切機(jī)制仍未完全清楚，臨床無特效解毒藥，臨床上尋求百草枯中毒機(jī)制并制定合理的治療方案成為目前診治的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。研究［8］表明百草枯中毒后早期即有炎癥反應(yīng)參與了組織的損傷，這些炎癥因子如TNF?α、IL?1β、IL?6、一氧化氮等相互作用使促炎性細(xì)胞浸潤、聚集、分化和成熟，同時(shí)促進(jìn)炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步表達(dá)和釋放，形成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征并最終導(dǎo)致多器官功能衰竭綜合征。IL?18是近年來發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要的多效能促炎因子，是迄今所發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化因子，還能刺激肺成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，在肺纖維化中起重要作用［9］。Lac是體內(nèi)無氧酵解的終產(chǎn)物，是組織缺氧、細(xì)胞氧利用障礙時(shí)，線粒體活性下降，丙酮酸不能進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化而被還原而成，Lac對膿毒癥、休克等危重癥患者的病情評估和預(yù)后具有重要意義，且有研究［10-11］顯示，病程早期的動(dòng)脈血Lac及動(dòng)態(tài)監(jiān)測Lac變化是能夠預(yù)測患者的預(yù)后，尤其可能是預(yù)測患者因循環(huán)衰竭死亡較好的指標(biāo)。本研究顯示，APP患者在治療前IL?18和Lac水平已經(jīng)升高，并逐漸升高，治療3 d高于治療前，治療7 d低于治療3 d，過量的IL?18能誘發(fā)過度的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致臟器結(jié)構(gòu)和功能障礙，還可激活凝血、纖溶系統(tǒng)及損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步加重微循環(huán)和臟器功能障礙。本研究通過機(jī)體內(nèi)ALT、Cr和CK?MB水平變化評判患者臟器功能損傷的程度，以便于早期干預(yù)，為臨床治療提供指導(dǎo)。

血液灌流是清除體內(nèi)毒物的一種有效手段［12］，應(yīng)用于臨床治療APP已有30多年的歷史，血液灌流對百草枯有效清除率約為60%，所以目前已達(dá)成共識(shí)，推薦口服百草枯中毒后應(yīng)盡快行血液灌流，2～4 h內(nèi)開展者效果較好，根據(jù)血液毒物濃度或口服量決定一次使用一個(gè)或多個(gè)灌流器，以后根據(jù)血液百草枯濃度決定是否再行血液灌流［5］。CVVH是一種持續(xù)性腎臟替代療法，早期多用于腎衰竭治療，近幾年在系統(tǒng)性炎癥、敗血癥、重癥胰腺炎疾病治療中得到廣泛應(yīng)用［13-14］。目前，CVVH利用對流的原理通過模擬腎小球的濾過緩慢、勻速清除血液中毒素，同時(shí)能有效調(diào)節(jié)血容量、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等作用被廣泛用于各種中毒性疾?。?5-16］。對流、彌散和吸附雜合式血液凈化方法是目前的發(fā)展方向，并具有互補(bǔ)作用。為此，筆者利用血液灌流和CVVH的聯(lián)合作用，采用聯(lián)合序貫治療顯示，治療前兩組患者 IL?18、Lac、PaO2、ALT、Cr和CK?MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；APP患者早期給予連續(xù)血液灌流和CVVH聯(lián)合序貫治療后，治療組患者IL?18、Lac、ALT、Cr和CK?MB水平和患者病死率較對照組降低明顯，效果優(yōu)于單獨(dú)血液灌流治療，即在百草枯不可逆損傷出現(xiàn)之前，降低IL?18引起的過度炎性反應(yīng)，減少Lac的產(chǎn)生，提高患者PaO2，提高患者生存率。

綜上所述，APP患者早期給予連續(xù)血液灌流序貫持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過治療，能使IL?18所致的機(jī)體炎性反應(yīng)減輕，減少血清Lac、ALT、Cr和CK?MB水平，提高患者動(dòng)脈血PaO2，降低患者病死率，改善患者預(yù)后，但因本研究病例數(shù)量有限，仍需增加樣本量、多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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