劉靜 季海龍 趙芳 張睿 尹鳳雷 曹婷婷 馬洪玉 許衛(wèi)星 王娟

(河北省滄州市中心醫(yī)院血液內(nèi)一科，滄州 061000)

侵襲性真菌病 (IFD)已經(jīng)成為惡性血液病患者的主要死亡原因之一，目前常用的抗真菌藥物主要有多烯類(lèi)、三唑類(lèi)和棘白菌素類(lèi)，其代表性藥物分別為兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈，均為廣譜強(qiáng)效的抗真菌藥物，后二者費(fèi)用昂貴，在中國(guó)國(guó)情下，雖然兩性霉素的毒副作用使其在臨床中應(yīng)用受限，但因價(jià)格低廉、療效肯定，仍是目前抗真菌治療的主要用藥。本研究對(duì)54例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者應(yīng)用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B聯(lián)合或不聯(lián)合其他抗真菌藥物的臨床療效和不良反應(yīng)等進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 病例

2013年4月～2016年4月我科收治的54例惡性血液病首次合并IFD患者，男23例，女31例，中位年齡49歲。其中急性髓系白血病28例，骨髓增生異常綜合征6例，淋巴瘤4例，急性淋巴細(xì)胞白血病3例，多發(fā)性骨髓瘤4例，骨髓纖維化2例，慢性粒細(xì)胞白血病2例，慢性淋巴細(xì)胞白血病2例，重型再生障礙性貧血3例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)我國(guó)“血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 (第四次修訂)”[1]，分為確診、臨床診斷、擬診及未確定IFD。確診IFD指深部組織真菌感染、真菌血癥，真菌血癥指血液真菌培養(yǎng)出現(xiàn)或獲得霉菌 (不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬)、念珠菌或其他酵母菌陽(yáng)性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染；臨床診斷IFD指具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；未確定IFD指具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物學(xué)結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法

①兩性霉素B (華北制藥)用藥方法1：第1天給予5 mg靜脈滴注，以后每天增加5 mg，加入5%葡萄糖注射液500 mL中避光靜脈滴注，維持6～8 h，輸注前給予地塞米松3～5 mg靜脈推注防止發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等全身反應(yīng)。若能耐受兩性霉素B逐漸增加至25 mg/d，并激素快速減停。治療期間口服補(bǔ)鉀3～6 g/d，防止低鉀血癥，并監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)等。用藥方法2：兩性霉素25 mg/d維持24 h靜脈泵點(diǎn)，輸注前給予地塞米松5 mg靜脈推注防止全身反應(yīng)，5 d后無(wú)不良反應(yīng)則激素快速減停。②伏立康唑 (麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)：首個(gè)24 h 6 mg/kg，1次/12 h入液靜脈滴注，其后予3 mg/kg，1次/12 h靜脈滴注時(shí)間均大于1 h。③卡泊芬凈 (Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret (France))：首劑70 mg入液靜脈滴注，其后予50 mg/d，靜脈滴注時(shí)間大于1 h。抗真菌治療依據(jù)患者依從性應(yīng)用至少7～14 d，據(jù)肺部影像及復(fù)查痰培養(yǎng)等決定停用靜脈藥物 (一種或兩種)，其后改為伏立康唑片0.2 g，2次/d口服維持治療1～3個(gè)月。聯(lián)合治療時(shí)各藥物劑量及用法不變，伏立康唑片的維持治療僅應(yīng)用于確診及臨床診斷的IFD患者。

1.4 聯(lián)合治療時(shí)機(jī)

病情危重、進(jìn)展快、生命體征不穩(wěn)定、持續(xù)高熱、伴有粒細(xì)胞缺乏時(shí)間長(zhǎng)、病灶范圍廣、單藥治療至少72 h后無(wú)效或效果欠佳或不能耐受其不良反應(yīng)則改為聯(lián)合用藥。

1.5 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)驗(yàn)治療或診斷驅(qū)動(dòng)治療有效的評(píng)判指標(biāo)：①開(kāi)始抗真菌治療至停藥后7 d內(nèi)無(wú)新發(fā)真菌感染；②開(kāi)始治療至停藥后7 d內(nèi)患者存活；③治療期間未因藥物副作用或缺乏療效導(dǎo)致停藥；④開(kāi)始治療后患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間退熱；⑤確診或臨床診斷的IFD在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到完全或部分有效[1]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 易感因素

54例惡性血液病合并IFD患者中，均有應(yīng)用廣譜抗菌素病史54例 (100%)，吸煙史24例 (44.4%)，中性粒細(xì)胞缺乏29例 (53.7%)，長(zhǎng)期或大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素13例 (24.1%)。

2.2 分層診斷及真菌培養(yǎng)結(jié)果

依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)54例患者確診1例 (1.9%)，臨床診斷17例 (31.5%)，擬診36例 (66.7%)。肺部空洞形成3例 (5.6%)；痰真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)陽(yáng)性 (血培養(yǎng)為隱球菌)患者共18例 (33.3%)，包括白念珠菌6例 (11.1%)，光滑念珠菌3例 (5.6%)，曲霉菌5例 (9.3%)，隱球菌1例 (1.9%)，熱帶假絲酵母菌2例 (3.7%)，毛霉菌1例 (1.9%)。

2.3 治療方案及例數(shù)

單純兩性霉素B組21例 (38.9%)，兩性霉素B單藥治療效果欠佳后聯(lián)合伏立康唑組28例 (51.9%)，兩性霉素B單藥治療效果欠佳后聯(lián)合卡泊芬凈組5例 (9.3%)。

2.4 療效

54例患者經(jīng)治療后總有效率為88.9% (48/54例)。確診患者有效率為100% (1/1例)、臨床診斷和擬診患者的有效率分別為88.2% (15/17例)、88.9% (32/36例)。三種診斷級(jí)別療效之間無(wú)差異 (P=0.936)。兩性霉素B組、兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑組、兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈的總有效率分別為76.2% (16/21例)、96.4% (27/28例)、100% (5/5例)。

2.5 影響抗真菌治療療效的單因素分析

應(yīng)用卡方檢驗(yàn)對(duì)抗真菌治療療效的可能因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示療效與是否有吸煙史、抗真菌治療期間粒細(xì)胞是否恢復(fù)相關(guān) (P<0.05，見(jiàn)表1)。

表1影響惡性血液病合并侵襲性真菌病治療療效的單因素分析

Tab.1The single factor analysis of the curative effect of malignant hematological disease combined with invasive fungal disease

影響因素例數(shù)有效率(%)卡方值P值性別0．2371 男2391．3 女3187．1吸煙史4．1340．042 有2479．2 無(wú)3097．7聯(lián)合方案5．6650．059 兩性霉素B2176．2 兩性霉素B+伏立康唑2896．4 兩性霉素B+卡泊芬凈5100．0粒細(xì)胞缺乏1．6350．201 無(wú)2596．0 有2982．8粒細(xì)胞恢復(fù)5．0880．024 無(wú)1573．3 有3994．9治療持續(xù)時(shí)間0．0840．771 <14d2487．5 ≥14d3090．0

2.6 不良反應(yīng)

國(guó)產(chǎn)兩性霉素B聯(lián)合或不聯(lián)合其他抗真菌藥物治療均發(fā)生了治療相關(guān)性不良反應(yīng)，以低鉀血癥常見(jiàn)，肝酶升高、腎功能損害較為少見(jiàn)，其中1例患者在應(yīng)用兩性霉素治療后15 min左右出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)，不能除外藥物相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)，立即停用兩性霉素并予抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)。其余患者經(jīng)對(duì)癥處理后不良反應(yīng)得到控制，無(wú)需停用抗真菌藥物。兩性霉素B聯(lián)合或不聯(lián)合抗真菌藥物治療的相關(guān)不良反應(yīng)比較見(jiàn)表2。

表2 三種治療方案相關(guān)不良反應(yīng)的比較 (%)

3 討 論

我國(guó)侵襲性真菌病感染率呈逐年上升趨勢(shì)，惡性血液病患者由于免疫力受損、強(qiáng)化療延長(zhǎng)粒細(xì)胞缺乏期并增加感染機(jī)會(huì)及廣譜抗菌素的應(yīng)用等，使得其成為IFD感染的高危人群。Kume對(duì)45 000例血液病患者尸檢結(jié)果約25%死于真菌感染[2]，故惡性血液病患者合并IFD已得到更多的重視。兩性霉素B屬多烯類(lèi)抗真菌藥，對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌等都有很強(qiáng)的抗菌活性，其主要是通過(guò)選擇性結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇改變膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外流而致真菌死亡；伏立康唑主要作用通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)和生長(zhǎng)抑制；卡泊芬凈主要通過(guò)抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌壁合成；三者均為強(qiáng)效抗真菌藥物已廣泛應(yīng)用于臨床。

3.1 一般情況、臨床表現(xiàn)及病原學(xué)依據(jù)

本組資料顯示IFD患者以中性粒細(xì)胞缺乏54% (29/54例)、吸煙史44.4% (24/54例)為主要易感因素。臨床表現(xiàn)不具有特異性，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱100% (54/54例)、咳嗽63.0% (34/54例)、咳白色可拉絲黏痰51.9% (28/54例)。血培養(yǎng)陽(yáng)性率低1.9% (1/54例)，痰培養(yǎng)所檢出的病原菌中以念珠菌 (白念珠菌11.1%、光滑念珠菌5.6%、熱帶念珠菌3.7%)及曲霉菌為主9.3%，盡管有部分患者以氟康唑或伊曲康唑進(jìn)行預(yù)防治療，但不能控制除白念珠菌外的真菌感染。因此，對(duì)于預(yù)防治療中出現(xiàn)發(fā)熱或加重的易感患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整更強(qiáng)有效的抗真菌治療。另目前在血液病患者中曲霉菌感染率有上升趨[3]，且本組資料顯示吸煙史為主要易感因素 (P<0.05)、曲霉菌感染患者多有吸煙史60% (3/5例)。故對(duì)于既往存在吸煙史的惡性血液病患者應(yīng)警惕曲霉菌感染可能。國(guó)產(chǎn)兩性霉素B對(duì)曲霉菌有較高的清除率及療效，必要時(shí) (如持續(xù)粒細(xì)胞缺乏期等易感因素存在的發(fā)熱患者)可用于搶先性抗真菌治療。

3.2 影像學(xué)改變

肺部為IFD患者主要侵犯部位，但肺部CT早期多不典型，很難在早期出現(xiàn)滲出征象，如光暈征、新月形空氣征、實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)窄腔等。相對(duì)于以肺泡實(shí)變?yōu)橹饕淖兊募?xì)菌性肺炎，及以肺間質(zhì)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的病毒性肺炎而言，真菌性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)或腫塊影為主要表現(xiàn)[4]。本組資料顯示肺部IFD患者多可見(jiàn)斑片狀磨玻璃影63.0% (34/54例)、實(shí)變11.1% (6/54例)、結(jié)節(jié)14.8% (8/54例)，治療期間監(jiān)測(cè)肺部影像發(fā)現(xiàn)形成空洞者3例 (5.6%)。對(duì)于非AIDS免疫抑制者，空洞一般是在已形成的結(jié)節(jié)及實(shí)變的基礎(chǔ)上，內(nèi)部壞死物及真菌孢子被單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬并逐漸被吸收而形成的，發(fā)生于感染的恢復(fù)期[5]，因此空洞形成較為滯后，也導(dǎo)致確診滯后。因此對(duì)于肺部影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實(shí)變、磨玻璃影的IFD高危人群，需高度警惕真菌感染可能。

3.3 IFD的診斷

由于惡性血液病患者一般情況較差、粒細(xì)胞缺乏、血小板明顯低于正常，導(dǎo)致支氣管鏡病理組織活檢風(fēng)險(xiǎn)大，且真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低、真菌繁殖一代時(shí)間較長(zhǎng)致培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)所需時(shí)間長(zhǎng)、肺部影像學(xué)表現(xiàn)滯后，均使得IFD早期確診困難并治療延遲，大大增加了IFD的病死率。本組資料IFD確診病例1.9%、臨床診斷31.5%、擬診66.7%，呈金字塔形分布，符合IFD診斷特點(diǎn)。

3.4 IFD治療

根據(jù)指南[1]，我科針對(duì)粒細(xì)胞顯著缺乏、發(fā)熱經(jīng)強(qiáng)效抗菌素治療效果欠佳或體溫控制 (>3 d)后再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳白色可拉絲黏痰、肺CT可疑真菌感染的54例患者均予兩性霉素B抗真菌搶先治療，總有效率為88.9%，其中感染嚴(yán)重或效果不佳者聯(lián)合伏立康唑 (51.9%)、或聯(lián)合卡泊芬凈 (9.3%)抗真菌治療，有效率分別為76.2%、96.4%、100%，提示兩性霉素B聯(lián)合其他抗真菌藥物治療IFD可加強(qiáng)療效。兩性霉素B與卡泊芬凈聯(lián)合用藥療效增加，其機(jī)制在于棘白菌素可增加細(xì)胞的通透性，因此有利于兩性霉素B穿過(guò)細(xì)胞壁[6]。兩性霉素B與伏立康唑聯(lián)合用藥仍存在爭(zhēng)議，本研究顯示二者聯(lián)合應(yīng)用療效增加，其機(jī)制可能是兩性霉素B使真菌細(xì)胞膜微孔形成，通透性增加，從而使得細(xì)胞質(zhì)三唑類(lèi)濃度增高，進(jìn)一步抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成，使發(fā)揮協(xié)同作用[7]；本研究結(jié)果提示從療效、性?xún)r(jià)比、停用聯(lián)合治療后的單藥足療程治療等綜合考慮，兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑是可以?xún)?yōu)先考慮的經(jīng)濟(jì)可行的治療方案。

3.5 不良反應(yīng)

兩性霉素B可以與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的固醇結(jié)合而損傷人體正常細(xì)胞，故可有較多不良反應(yīng)發(fā)生。主要為低鉀血癥19% (4/21例)、肝臟損害28.6% (6/21例)等不良反應(yīng)，聯(lián)合伏立康唑治療增加了不良反應(yīng)的發(fā)生，其中出現(xiàn)低鉀血癥者占25% (7/28例)、肝酶升高占32.1% (9/28例)；兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈組肝酶升高者未見(jiàn)，不除外與病例數(shù)小相關(guān)，其聯(lián)合用藥的副作用尚有待進(jìn)步擴(kuò)大病例數(shù)以統(tǒng)計(jì)。本組資料顯示兩性霉素B聯(lián)合或不聯(lián)合其他抗真菌藥物治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多可耐受或?qū)ΠY處理后緩解，1例寒戰(zhàn)及1例頑固性低鉀血癥患者，停藥后對(duì)癥治療均好轉(zhuǎn)。有研究者認(rèn)為，寒戰(zhàn)、高熱的發(fā)生與輸液滴速有關(guān)，只要減慢滴速，并常規(guī)在用藥前給予地塞米松靜注，該不良反應(yīng)可有效預(yù)防[8]；另延長(zhǎng)兩性霉素B輸注時(shí)間至24 h，國(guó)產(chǎn)兩性霉素B不良反應(yīng)可與脂質(zhì)體制劑相當(dāng)[9]，我科應(yīng)用每24 h泵點(diǎn)兩性霉素B 25 mg的給藥方式治療2例 (3.70%)，同時(shí)予補(bǔ)鉀、保肝處理，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

惡性血液病患者IFD感染臨床癥狀不典型、死亡率高，早期診斷、早期干預(yù)治療將大大提高患者生存率。兩性霉素B作為經(jīng)典抗真菌藥物，療效確切、價(jià)格低廉，本研究顯示在積極補(bǔ)鉀、保肝、延

長(zhǎng)輸注時(shí)間、密切監(jiān)測(cè)肝腎功能基礎(chǔ)上，據(jù)病情聯(lián)合或不聯(lián)合其他抗真菌藥物，可作為IFD患者搶先治療、確診治療的優(yōu)選方案。但由于本研究為回顧性研究，入選病例相對(duì)較少，因此尚有待于大宗病例統(tǒng)計(jì)的進(jìn)一步證實(shí)。

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