龔源

摘 要 抗生素相關(guān)腦病（antibiotic-associated encephalopathy，AAE）是在抗生素治療過(guò)程中發(fā)生的一系列神經(jīng)精神癥狀，包括頭暈、嗜睡、抽搐、昏迷，甚至癲癇或精神病發(fā)作等。AAE的發(fā)生機(jī)制是抗生素直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，干擾抑制性突觸傳導(dǎo)，造成中樞興奮毒性?？股匾部赏ㄟ^(guò)影響抗癲癇藥和抗精神病藥的吸收、分布、代謝和排泄，干擾治療效果，誘導(dǎo)癲癇或精神病發(fā)作。臨床上一旦懷疑AAE，首先要停止抗生素治療。頭顱影像學(xué)檢查及生化檢查有助于排除腦血管意外、低糖血癥或電解質(zhì)紊亂。肝腎功能檢查有利于AAE的診斷。對(duì)于癥狀比較嚴(yán)重的患者，除對(duì)癥治療外，給予利尿劑或進(jìn)行血液透析或置換，可有效緩解AAE癥狀。

關(guān)鍵詞 腦病；抗生素；機(jī)制；治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R595.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）06-0003-04

Antibiotic-associated encephalopathy： mechanism and treatment

GONG Yuan

（Department of Pharmacy， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Antibiotic-associated encephalopathy（AAE） is a series of neuropsychiatric symptoms including dizzyness， drowsy， lethargy， convulsion， coma and onset of epilepsy or psychosis in the treatment of antibiotics. The mechanism of AAE is that the antibiotics directly effect on the central nervous system， interfere in inhibitory synaptic transmission and induce central excitatory toxicity. Antibiotics can also disturb the efficacy during the treatment by interfering in the absorption ， distribution， metabolism and excretion of antiepileptic or antipsychotics drugs to induce onset of epileptic or psychotics. Once AAE suspected clinically， the immediate termination of antibiotic therapy should be the initial treat to AAE. The head imaging and biochemical examination can help to exclude the incidence of cerebrovascular accident， hypoglycemia or electrolyte disturbance. The examination of liver and renal function is beneficial to the diagnosis of AAE. Besides symptomatic treatment， diuretics administration or hemodialysis or blood replacement can effectively alleviate symptoms of AAE for patients with serious conditions.

KEY WORDS antibiotic-associated encephalopathy； mechanism； treatment

抗生素相關(guān)腦?。╝ntibiotic-associated encephalopathy，AAE）是抗生素使用過(guò)程中由于抗生素的直接神經(jīng)毒性或與其他藥物相互作用誘發(fā)的一系列神經(jīng)精神功能障礙[1]，臨床表現(xiàn)為頭暈、反應(yīng)遲鈍、興奮多語(yǔ)、幻覺(jué)等，重者有躁狂、肢體震顫、腱反射亢進(jìn)、抽搐、昏迷、嗜睡等，甚至誘導(dǎo)癲癇或精神病發(fā)作[2]。AAE廣泛發(fā)生于β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、硝基咪唑類(lèi)等抗生素的使用中[3-6]，屬于抗生素藥源性疾病。AAE的發(fā)生，既有藥物本身的因素，也不能忽視患者的個(gè)體因素，長(zhǎng)期患病、肝腎功能不全易導(dǎo)致抗生素在體內(nèi)蓄積[7-8]；重癥感染患者的血腦屏障可能受到一定程度的破壞，藥物更易進(jìn)入中樞，引發(fā)毒性反應(yīng)；部分患者本身即患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是AAE的易感因素。

由于重癥住院患者大多有數(shù)種并發(fā)癥，AAE往往容易被誤診為原患疾病惡化、腦血管事件，或與其他類(lèi)型神經(jīng)精神疾病混淆，是一種比較隱蔽的威脅。本文擬從AAE的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制、預(yù)防和臨床處置等方面進(jìn)行討論，希望為臨床合理使用抗生素提供參考。

1 臨床表現(xiàn)

嚴(yán)重AAE的臨床表現(xiàn)包括幻覺(jué)、妄想、肌陣攣、癲癇發(fā)作等癥狀，小腦功能障礙為甲硝唑相關(guān)腦病所特有，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)或辯距障礙[9]，其他種類(lèi)抗生素罕有該癥狀的報(bào)道。語(yǔ)言功能障礙在AAE中并不多見(jiàn)，但頭孢吡肟相關(guān)腦病失語(yǔ)癥的報(bào)道較多[2]。

對(duì)于懷疑AAE的患者，頭顱影像學(xué)檢查是必要的，尤其在部分中樞或心血管疾病患者中，影像學(xué)檢查有助于神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾患，如腦血管意外的鑒別診斷。AAE患者的頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查可無(wú)異常表現(xiàn)[10]，也可有腦萎縮、白質(zhì)變性或腔隙性梗死等變化[11]，腦電圖檢查可見(jiàn)低頻波增多[12]。

生化檢查對(duì)于AAE的判斷不可缺少，盡管抗生素或相關(guān)藥物的血藥濃度檢查是AAE最直觀的標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏相關(guān)檢查能力。建議對(duì)懷疑AAE的患者行常規(guī)血糖、電解質(zhì)、血紅蛋白、肝功能、腎功能等檢查，尤其是后兩者有助于判斷肝腎功能，對(duì)于肝腎功能不全或急劇下降患者，AAE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而血糖、電解質(zhì)檢查有助于排除因低血糖、電解質(zhì)紊亂誘發(fā)的癥狀[11]。

2 發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為AAE的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種受體功能有關(guān)，涉及γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體、谷氨酸受體、多巴胺受體等。GABAA型受體（GABAAR）激活觸發(fā)氯離子細(xì)胞內(nèi)流，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，調(diào)控興奮性突觸傳導(dǎo)。β-內(nèi)酰胺類(lèi)可通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性（青霉素類(lèi)）或競(jìng)爭(zhēng)性（頭孢菌素類(lèi)）結(jié)合GABAAR干擾該機(jī)制[13-14]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，直接在大腦皮質(zhì)給予青霉素，可降低抑制性突觸后電位，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元活動(dòng)增加[15]。β-內(nèi)酰胺類(lèi)的GABAAR神經(jīng)毒性可能與藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)，β-內(nèi)酰胺酶破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)后，其神經(jīng)興奮毒性也隨之消失。化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的神經(jīng)毒性也不盡相同，如亞胺培南C2位置上的側(cè)鏈含亞胺基結(jié)構(gòu)，可能是其比美羅培南神經(jīng)興奮毒性更強(qiáng)的原因[16]，見(jiàn)圖1。

喹諾酮類(lèi)藥物可阻斷GABAR介導(dǎo)的抑制性突觸傳導(dǎo)，增加中樞神經(jīng)興奮性。有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠大腦直接注射不同劑量氧氟沙星或其左旋異構(gòu)體——左氧氟沙星，可誘發(fā)驚厥，當(dāng)與GABAR抑制劑4-聯(lián)苯基乙酸聯(lián)用時(shí)，對(duì)GABA門(mén)控氯離子電流的抑制作用增強(qiáng)，從而顯著增加了驚厥的發(fā)生概率[17]，針對(duì)環(huán)丙沙星的研究結(jié)果也相似[18]。GABAR功能與多種其他受體功能密切相關(guān)，與谷氨酸受體共同調(diào)節(jié)細(xì)胞離子電流，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體是離子型谷氨酸受體的一種亞型。有報(bào)道給予離體大鼠海馬切片以0.5或4 μmol/L的喹諾酮類(lèi)藥物（與喹諾酮類(lèi)的治療血藥濃度相當(dāng)），可增加神經(jīng)元的興奮幅度，而這種變化可被NMDA受體的選擇性拮抗劑AP-5、AP-7所阻斷[19]。喹諾酮類(lèi)與多巴胺受體作用的研究更為有限，目前僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道，使用氧氟沙星、斯帕沙星導(dǎo)致抽動(dòng)穢語(yǔ)樣反應(yīng)，而該類(lèi)反應(yīng)一般認(rèn)為由多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)[20-21]，對(duì)其機(jī)制尚缺乏深入研究。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的神經(jīng)系統(tǒng)毒性報(bào)道較β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)為少，羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)均有報(bào)道[22-23]，而對(duì)其發(fā)生機(jī)制目前缺乏研究。有學(xué)者認(rèn)為克拉霉素的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與其脂溶性代謝產(chǎn)物14-羥基克拉霉素有關(guān)，可能涉及了GABA、谷氨酸受體功能[24-26]。

甲硝唑引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常表現(xiàn)為小腦綜合征、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)病變[27]、震顫、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙， MRI可發(fā)現(xiàn)異常[28-29]。甲硝唑引起AAE的機(jī)制目前缺乏比較深入的研究。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑連續(xù)給藥導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)犬累積中毒，給予地西泮可顯著促進(jìn)甲硝唑?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)反應(yīng)緩解。考慮到地西泮對(duì)GABAA受體的激動(dòng)作用，甲硝唑引起的腦病機(jī)制可能與小腦的GABAA受體有關(guān)[30]。

除直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗生素與某些藥物的相互作用也是AAE發(fā)生的潛在機(jī)制。臨床常用的多種抗生素可誘導(dǎo)或抑制肝藥酶CYP450的活性。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)經(jīng)CYP3A4代謝的產(chǎn)物與CYP3A4形成共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致CYP3A4失活；抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伏立康唑、特比萘芬都是肝藥酶抑制劑。

當(dāng)患者本身伴有神經(jīng)精神疾病，正在進(jìn)行藥物治療時(shí)，使用不合適的抗生素可間接影響抗癲癇藥、抗精神病藥等的代謝，導(dǎo)致癲癇或精神分裂發(fā)作。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素克拉霉素、紅霉素與抗癲癇藥卡馬西平聯(lián)用，可抑制卡馬西平代謝，導(dǎo)致卡馬西平血藥濃度升高，誘發(fā)卡馬西平中毒，表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、視物模糊、語(yǔ)言不清[31]。碳青霉稀類(lèi)與丙戊酸聯(lián)用能顯著降低丙戊酸的血藥濃度，從而導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作，其機(jī)制包括影響丙戊酸肝腸循環(huán)，干擾丙戊酸在血液內(nèi)的分布，干擾丙戊酸在肝臟的代謝以及在腎臟的排泄[32]。紅霉素、克拉霉素、諾氟沙星等抑制CYP3A4，氟喹諾酮類(lèi)抑制CYP1A2，均會(huì)升高抗精神病藥氯氮平的血藥濃度，導(dǎo)致神志不清、激惹等精神病癥狀[33-34]?？菇Y(jié)核藥利福平是CYP2C9、2C16、3A4誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)多種抗精神病藥物的代謝，使用氯氮平、利培酮、喹硫平控制精神病的患者，聯(lián)合應(yīng)用利福平可顯著增加抗精神病藥物的代謝，導(dǎo)致精神病發(fā)作[35]。

3 AAE的預(yù)防

分析已有的大量案例，AAE常發(fā)生在伴有慢性肝腎功能不全的患者[8，12]，以β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素報(bào)道最多，該類(lèi)抗生素在正常機(jī)體內(nèi)大部分以原型從腎臟排泄，尿毒癥患者體內(nèi)藥物排泄速率減慢，血漿半衰期延長(zhǎng)，如按正常劑量給藥，藥物在體內(nèi)蓄積濃度越來(lái)越高，發(fā)生藥物不良反應(yīng)概率大大增加，而且慢性腎功能不全或尿毒癥患者的血漿蛋白水平較低，抗生素的血漿蛋白結(jié)合降低，游離型增多，再加上該類(lèi)患者血腦屏障及細(xì)胞膜通透性異常，藥物易在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積。需要注意的是，某些肝腎雙通道清除的β-內(nèi)酰胺類(lèi)也有AAE的報(bào)道，提醒醫(yī)務(wù)工作者臨床用藥的復(fù)雜性[36]。

因此，對(duì)于肝腎功能不全、老年、長(zhǎng)期患病身體功能較差的患者，選擇合適的抗生素種類(lèi)、劑量和療程，加強(qiáng)肝腎功能監(jiān)護(hù)，是預(yù)防AAE發(fā)生的重要方法；對(duì)于患癲癇或精神病正在用藥控制的患者，如因病情特殊無(wú)法更換抗生素品種，進(jìn)行抗癲癇藥或抗精神病藥的血藥濃度監(jiān)測(cè)，也是預(yù)防AAE的必要途徑。

4 臨床處置

影像學(xué)檢查：雖然，MRI或腦電圖檢查并不能幫助確診AAE，但對(duì)于發(fā)生腦病的患者，影像學(xué)檢查可排除癲癇、精神病發(fā)作等神經(jīng)精神疾病，以及腦卒中等腦血管事件。

停藥或調(diào)整劑量：一旦懷疑為AAE，停藥是首要的處置措施，癥狀在停藥后一般可逆轉(zhuǎn)，即使患者原有的感染仍未得到充分控制，機(jī)體累積的抗生素仍可發(fā)揮抗感染效果，隨著抗生素的逐漸清除，AAE癥狀消退，結(jié)合感染程度，換用其他種類(lèi)抗生素或原用抗生素調(diào)整劑量繼續(xù)抗感染治療是可行的[37]。

利尿劑：對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，需給予利尿劑促進(jìn)藥物清除，保持尿路通暢，在病情允許下，鼓勵(lì)患者多飲水，多排尿，達(dá)到生理性沖洗的目的[38]。

透析：對(duì)伴有中重度腎功能不全的患者給予血液透析，對(duì)于已在進(jìn)行維持性透析的尿毒癥患者加強(qiáng)透析，可較快緩解AAE癥狀，阻止病情惡化。此外，目前含舒巴坦的復(fù)方制劑使用廣泛，舒巴坦的血漿蛋白結(jié)合率為80%～90%，80%以上經(jīng)腎臟排泄，血液透析難以清除，對(duì)于由其誘發(fā)的嚴(yán)重AAE患者，可能需要血液置換[12]。

對(duì)癥處理：給予抗癲癇藥丙戊酸鈉或鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮等緩解癥狀[11]。

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