張耕源，張建春，謝 娜 ，孫亞平 ，王彩娟

1易縣醫(yī)院，河北 保定 071000；2華北理工大學；3河北省定州市中醫(yī)醫(yī)院；4石家莊市中醫(yī)院

圍絕經(jīng)期是女性生理進程的必經(jīng)階段，在此期間除出現(xiàn)明顯軀體癥狀外，以神經(jīng)精神癥狀多見，其中圍絕經(jīng)期失眠(IM)約占70.6%［1］。臨床多表現(xiàn)為入睡困難、睡后易醒、醒后不能入睡［2］，甚至徹夜難眠，并常伴有烘熱汗出、心煩、易怒、盜汗等，嚴重影響廣大女性身心健康及生活質(zhì)量。若不及時干預有可能發(fā)展為抑郁、狂躁等精神神經(jīng)癥狀［3］。目前西醫(yī)以激素替代法配合認知、行為療法為主［4］，同時廣泛應(yīng)用抗抑郁藥、抗精神藥等治療，但長期應(yīng)用往往產(chǎn)生耐受性、依賴性，反而加重失眠的癥狀。現(xiàn)已證實，中藥治療IM優(yōu)于西藥［5］，同時在不良反應(yīng)、復發(fā)等方面均具有優(yōu)勢。舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃、刺五加等組成，臨床主要用于抑郁癥治療。近年來，發(fā)現(xiàn)其對IM效果良好［6］，有改善睡眠障礙的作用，但其機制尚不清楚。筆者從性激素、細胞因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)方面著手，探討舒肝解郁膠囊治療IM的具體作用機制，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2015年3月至2016年6月在易縣醫(yī)院就診的76例女性肝郁型圍絕經(jīng)期失眠患者隨機分為2組。對照組38例，年齡41～57歲，平均(49.87±6.97)歲；病程 8～14 個月，平均(12.14±1.61)個月；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)(15.68±2.08)分；改良 Kupperman 評分(21.46±2.88)分。觀察組 38例，年齡 43～60歲，平均(50.01±7.09)歲；病程 8～18 個月，平均(12.29±1.70)個月；PSQI評分(15.59±2.20)分；改良 Kupperman評分(21.71±3.03)分。2組患者年齡、病程、PSQI評分、改良Kupperman評分等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 納入：1)符合診斷標準［7］者；2)年齡45～60歲；3)月經(jīng)經(jīng)期、周期紊亂，或絕經(jīng)后 1 年女性；4)FSH＞40 μg/L 者；5)PSQI＞7 分者；6)本院醫(yī)學倫理會委員批準，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 排除：1)伴全身性疾病或外界環(huán)境因素引起的繼發(fā)性失眠者；2)合并嚴重抑郁、焦慮、精神分裂等精神疾病者；3)伴心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)及內(nèi)分泌等嚴重原發(fā)性疾病者；4)近3個月服用過性激素、抗精神藥物者；5)存在嚴重認知功能障礙，不能正常交流者；6)過敏體質(zhì)，未按方案服藥，或資料不全等影響療效判定者。

1.4 治療方法 2組均囑其改善生活方式，消除不利于心理和身體健康的行為和習慣，輔以適當?shù)男睦硎鑼c調(diào)適。對照組予艾司唑侖片(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21021141)1 mg，每晚睡前30分鐘口服，1次/d；谷維素片(云南白藥集團股份有限公司，國藥準字H53020430)30 mg/次，3次/d。觀察組予舒肝解郁膠囊(成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z20080580)，2粒/次，2次/d，早晚飯后30分鐘口服。2組均連續(xù)治療4周，且服藥期間不得服用激素與其他改善睡眠的藥物。

1.5 觀察指標

1.5.1 血清 FSH、LH、E2水平 使用德國 SIEM ENSIM MULITE 2000分析儀檢測血清性激素水平：促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，試劑盒均購自北京科瑞美科技有限公司。

1.5.2 血清 IL-1β、TNF-α 水平 使用伯樂R-680酶標儀和酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清白介素 1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)，試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所。

1.5.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平 使用美國Waters公司液相色譜儀與高效液相色譜分析法檢測血清 5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、β- 內(nèi)啡肽(β-EP)水平，試劑均為美國Sigma公司標準品。

1.5.4 多導睡眠圖 (PSG) 使用美國Alice4多導睡眠檢測儀，定量檢測睡眠情況，并參考《睡眠圖描記與分期國際標準》，對睡眠圖進行描記和分析。包括：1)睡眠進程：睡眠潛伏期(SL)、覺醒次數(shù)(AT)、覺醒時間(AWT)、REW 睡眠潛伏期(RL)、睡眠效率(SE)；2)睡眠結(jié)構(gòu)：慢波睡眠(NREM)和快波睡眠(REM)，其中 NREM 包括 S1、S2、S3、S44 個階段，計算所占整個睡眠時間的百分比，S3與S4同屬深睡眠，故合并為 1 個［7］。

1.5.5 臨床療效 臨床療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］擬定。治愈：睡眠時間正常，或夜間睡眠時間＞6小時。顯效：睡眠癥狀明顯好轉(zhuǎn)，夜間失眠時間增加3小時以上，睡眠深度加深。有效：失眠癥狀有所減輕，夜間睡眠時間較前增加＜3小時。無效：失眠癥狀無變化，甚至惡化加重。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗，等級資料以(例，%)表示，采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血清FSH、LH、E2水平 與治療前比較，對照組血清 FSH、LH、E2水平無明顯變化(P＞0.05)，觀察組FSH、LH水平顯著降低(P＜0.01)，E2水平顯著升高(P＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組FSH、LH水平顯著較低(P＜0.01)，E2水平顯著較高(P＜0.01)。見表1。

2.2 血清IL-1β、TNF-α 水平 與治療前比較，2組血清 IL-1β、TNF-α 水平顯著升高(P＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組IL-1β、TNF-α水平顯著較高(P＜0.01)。見表2。

2.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平 與治療前比較，2組血清 5-HT、β-EP水平顯著升高(P＜0.01)，5-HIAA水平顯著降低(P＜0.01)；治療后與對照組比較，舒肝解郁組5-HT、β-EP水平顯著較高(P＜0.01)，5-HIAA水平顯著較低(P＜0.01)。見表3。

2.4 睡眠進程 與治療前比較，2組SL、AT、AWT、RL均顯著降低(P＜0.01)，SE顯著升高(P＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組SL、AT、AWT、RL均顯著降低(P＜0.01)，SE顯著升高(P＜0.01)。見表4。

2.5 睡眠結(jié)構(gòu) 與治療前比較，2組S1顯著降低(P ＜0.01)，S2、S3+S4、REM 顯 著 升 高 (P ＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組組S1顯著較低(P＜0.01)，S2、S3+S3、REM 顯著較高(P＜0.01)。見表5。

2.6 臨床療效 總有效率對照組為76.32%(29/38)，觀察組為89.47%(34/38)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.008，P=0.045＜0.05)。見表6。

表1 2組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較(±s)

表1 2組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表2 2組治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較(±s)

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表 3 2 組治療前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比較(±s)

表 3 2 組治療前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表4 2組治療前后睡眠進程指標比較(±s)

表4 2組治療前后睡眠進程指標比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表5 2組治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標比較(±s)

表5 2組治療前后睡眠結(jié)構(gòu)指標比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表6 2組臨床療效比較

3 討論

圍絕經(jīng)期女性由于卵巢功能減退、雌激素水平下降而引起一系列生理、心理的變化，而失眠是最常見的病證之一。IM歸屬中醫(yī)學“不寐”“不得臥”“不得眠”等范疇。女性絕經(jīng)前后，腎氣衰竭，沖任脈虛，肝藏血與疏泄出現(xiàn)障礙，以致天癸漸絕，陰陽平衡被破壞，臟腑氣血失調(diào)而發(fā)生的一系列臟腑功能紊亂的證候。因此，IM是天癸將竭，腎水虛衰，肝木失涵，疏泄失司，氣血陰陽失調(diào)所致［9］。本病多被情志所傷，其病變在肝，肝血不足，肝氣郁結(jié)貫穿始終。故，治遵“木郁達之”，順其條達之性，發(fā)其郁遏之氣，當以舒肝解郁為法［10］。

舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加2味中藥組成。貫葉金絲桃入肝經(jīng)，有舒肝解郁之效用，故用于肝氣郁結(jié)，情志不暢，氣滯郁悶，是5-HT、DA、NA等神經(jīng)遞質(zhì)的非競爭性重吸收抑制劑，通過競爭轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)合位點選擇性地抑制神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收，從而發(fā)揮抗抑郁的作用，同時其提取物能抑制小鼠運動活性，在26.5 mg/kg鎮(zhèn)靜催眠作用最強，與地西泮作用相當［11］。刺五加入脾經(jīng)、腎經(jīng)和心經(jīng)，有益氣安神的功效，具有鎮(zhèn)靜、抗疲勞作用，此外還能促進正常睡眠-覺醒周期的重建，增加總睡眠時間，其中增加SWS最為顯著［12］，在治療睡眠障礙方面具有較大的優(yōu)越性。

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能下降，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，交感神經(jīng)興奮增高，使機體活動增強，影響睡眠的啟動和維持，改變了睡眠結(jié)構(gòu)。表現(xiàn)為淺睡眠增多，深睡眠減少，REM睡眠減少，反復覺醒等［13］，進而引起失眠［14］。圍絕經(jīng)期雌激素水平下降，使大腦皮層內(nèi)抑制過程減弱，機體促激素、兒茶酚胺類濃度升高，使得交感神經(jīng)興奮性增高，最終引起失眠。另外，圍絕經(jīng)期雌激素水平下降改變了體溫調(diào)節(jié)，晝夜節(jié)律發(fā)生變化，即可能出現(xiàn)失眠和睡眠中斷［15］。細胞因子是睡眠的重要調(diào)控因子之一，IL-1β與TNF-α被列為睡眠調(diào)節(jié)性物質(zhì)［16-17］。良好的心理情緒可激活免疫系統(tǒng)，促進單核細胞分泌IL-1β、TNF-α，從而改善睡眠節(jié)律［18］。但長期心理應(yīng)激使 IL-1β、TNF-α 持續(xù)升高，過高的IL-1β、TNF-α會抑制睡眠，同時誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生神經(jīng)毒性分子，引起記憶減退及認知功能障礙。圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)性激素變化是絕經(jīng)前后睡眠障礙發(fā)生的重要因素，多種途徑補充治療可顯著改善IM。

5-HT、5-HIAA、β-EP 均為行為與情緒相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與了睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)［19］，其水平變化可真實反映睡眠狀態(tài)好壞。中縫核頭部的5-HT能神經(jīng)元與NREM睡眠的產(chǎn)生和維持相關(guān)，而其尾部的則能觸發(fā)REM睡眠。5-HIAA是腦內(nèi)5-HT代謝產(chǎn)物，其含量的增加表達了5-HT的合成和代謝的加強［20］。β-EP可與阿片受體結(jié)合激活處于腦細胞，而提高β-EP的表達水平，可提高睡眠質(zhì)量。因此，睡眠發(fā)生與睡眠-覺醒機制相關(guān)的5-HT、5-HIAA、β-EP等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)生改變密切相關(guān)。

目前，針對IM多以苯二氮卓類如氯硝西泮、阿普唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥物為主，但易出現(xiàn)藥物耐受性和成癮性，大大限制其應(yīng)用前景。本研究顯示，治療后舒肝解郁組睡眠進程：SL、AT、AWT、RL較低(P＜0.01)，SE 較高(P＜0.01)，睡眠結(jié)構(gòu)：S1較低(P＜0.01)，S2、S3+S4、REM 較高(P＜0.01)。以上結(jié)果提示了舒肝解郁膠囊可延長IM睡眠總時間、維持睡眠穩(wěn)定，減少日間嗜睡，同時優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)，增加REM與Ⅱ～Ⅳ期睡眠比例。綜上，舒肝解郁膠囊可優(yōu)化更年期失眠女性睡眠進程和睡眠結(jié)構(gòu)，顯著改善失眠癥狀，與其下調(diào)FSH，上調(diào)IL-1β、5-HT的表達密切相關(guān)。

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