翟恒孝 任文 汪仕奎 吳金龍

摘 要：苯甲酸作為一種潛在的抗生素替代物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在養(yǎng)豬生產(chǎn)中，它能有效提高豬的生長(zhǎng)性能并維持其健康。然而，結(jié)合不同日齡豬的生理特點(diǎn)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為酸制劑在仔豬上的應(yīng)用效果更佳，因而苯甲酸的使用最早起源于仔豬，但是苯甲酸在生長(zhǎng)肥育豬上的應(yīng)用數(shù)據(jù)還相對(duì)缺乏。因此，本文結(jié)合我們目前對(duì)苯甲酸在仔豬和生長(zhǎng)肥育豬上的應(yīng)用研究，總結(jié)了豬分泌酸的特點(diǎn)和相關(guān)機(jī)理，以及苯甲酸在豬上的應(yīng)用效果，為苯甲酸在生長(zhǎng)肥育豬上的應(yīng)用提供支持。

關(guān)鍵詞：抗生素替代物；苯甲酸；生長(zhǎng)肥育豬；仔豬

中圖分類號(hào)：S858.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1001-0769（2018）01-0033-05

眾所周知，仔豬的胃腸道發(fā)育不完善，胃酸分泌不足，因此不能充分地消化日糧中的植物源性蛋白質(zhì)，導(dǎo)致病原微生物在腸道內(nèi)滋生，最終危及動(dòng)物的健康和正常生長(zhǎng)性能。酸化劑不僅能夠補(bǔ)充大量的氫離子，而且具有一定的抑菌殺菌能力，這在仔豬上已經(jīng)得到廣泛共識(shí)。酸化劑的使用最早起源于仔豬，Cole等[1]發(fā)現(xiàn)在斷奶仔豬的飲水中添加乳酸能夠提高動(dòng)物增重和飼料轉(zhuǎn)化率，同時(shí)減少十二指腸和空腸中溶血性大腸桿菌的數(shù)量。文獻(xiàn)中也有大量的報(bào)導(dǎo)和綜述對(duì)有機(jī)酸的方方面面進(jìn)行了探索和歸納，不難想象這些探索和歸納主要集中在仔豬上。帝斯曼公司推出的酸化劑——維樂妥?（苯甲酸）在全球范圍內(nèi)有大量的試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來證明它在仔豬上的有效性，但在生長(zhǎng)肥育豬上的數(shù)據(jù)還相對(duì)缺乏。本文就苯甲酸在養(yǎng)豬生產(chǎn)中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)和分享。

1 機(jī)體分泌酸的特點(diǎn)

1.1 分泌鹽酸的細(xì)胞

壁細(xì)胞，又稱為泌酸細(xì)胞，是能夠分泌鹽酸的胃表皮細(xì)胞。如圖1所示，壁細(xì)胞位于胃的分泌腺體上。分泌腺體由四個(gè)部分組成：凹部、峽部、頸部和底部，壁細(xì)胞存在于腺體的各個(gè)部分。我們已知曉豬胃黏膜可分為無分泌腺部和有分泌腺部。無分泌腺部較小，位于賁門周圍，又稱為食管部（胃潰瘍發(fā)生的主要部位）。有分泌腺部可分為賁門腺區(qū)、胃底腺區(qū)和幽門腺區(qū)。

壁細(xì)胞的研究主要是通過動(dòng)物模型（如小鼠和兔子）來解決人遇到的一些疾病問題。很多研究表明，胃分泌的鹽酸隨著年齡的增加而不斷減少[3]。據(jù)估計(jì)，年齡大于60歲的美國(guó)人中大約30%會(huì)患有萎縮性腸炎。在這樣情況下，胃酸分泌很少或者幾乎為零。

Karam[2]綜述了壁細(xì)胞的一些屬性。筆者認(rèn)為這些總結(jié)有助于我們理解和推敲豬胃分泌鹽酸可能具有的特點(diǎn)和趨勢(shì)，因此對(duì)壁細(xì)胞的屬性也做簡(jiǎn)單的列舉：

（1）壁細(xì)胞體積大，分布于腺體的各個(gè)部位。據(jù)估計(jì)在小鼠的胃黏膜組織中，壁細(xì)胞占上皮細(xì)胞的16%～21%[4]；（2）遺傳決定了壁細(xì)胞具有一定的生命周期。例如在小鼠上，生產(chǎn)一個(gè)壁細(xì)胞大約需要2 d，其生命周期大約為54 d；（3）位于腺體峽部的干細(xì)胞負(fù)責(zé)生產(chǎn)壁細(xì)胞，由此來維系壁細(xì)胞的更新?lián)Q代；（4）成熟的壁細(xì)胞可以在胃腺體上朝著凹部或者底部?jī)蓚€(gè)方向遷移，但是分泌鹽酸的能力在其遷移過程中不斷減弱；（5）壁細(xì)胞的數(shù)量隨著人年齡的增加而增加，但是壁細(xì)胞的直徑增加到一定水平后就達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期[5]；（6）公鼠去勢(shì)會(huì)減少壁細(xì)胞的數(shù)量和泌酸量，母鼠切除子宮會(huì)增加壁細(xì)胞的數(shù)量和泌酸量[6]。

以上關(guān)于壁細(xì)胞的屬性能否簡(jiǎn)單地推演到豬上，答案很難揭曉，畢竟在家畜上諸如此類的基礎(chǔ)研究還是微乎其微。盡管如此，我們對(duì)胃腺分泌的鹽酸的功能在認(rèn)識(shí)上還是比較統(tǒng)一的，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）通過激活胃蛋白酶原轉(zhuǎn)化成胃蛋白酶來協(xié)助蛋白的消化（pH在2.0時(shí)該轉(zhuǎn)化的效率最佳）；（2）抵抗口腔攝入的病原菌；（3）抑制小腸中細(xì)菌和真菌的生長(zhǎng)（在胃酸缺乏癥患者中，25%患者的胃中發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸的菌群）；（4）刺激膽汁和胰腺酶的分泌；（5）協(xié)助多種營(yíng)養(yǎng)素（如一些維生素和微量元素）的吸收。

1.2 豬胃酸的分泌

研究豬胃酸分泌的方法主要有兩種：海登海因小胃和胃插管。由于海登海因小胃技術(shù)獲得的胃液的pH和胰蛋白酶活性顯著低于胃插管技術(shù)，因此海登海因小胃技術(shù)已經(jīng)受到質(zhì)疑[7]。總結(jié)目前關(guān)于胃酸分泌的一些結(jié)論，我們可以發(fā)現(xiàn)：（1）皮質(zhì)醇能夠刺激豬在胎兒期胃酸的分泌[8]；（2）在仔豬產(chǎn)后的三周內(nèi)，不成熟的壁細(xì)胞逐漸減少，成熟的壁細(xì)胞逐漸增加，泌酸功能不斷得到完善[9]；（3）新生仔豬與中大豬相比，泌酸的能力顯著不足（表1），而且從表1中可以看出，蛋白質(zhì)在胃中的水解程度和酸離子的多少息息相關(guān)；（4） 吃固體飼料的仔豬比吃奶的仔豬的胃大，而且泌酸能力要強(qiáng)；（5） 豬在商品豬場(chǎng)條件下比在干凈的實(shí)驗(yàn)室條件下分泌的胃酸要少。

2 苯甲酸在豬上的應(yīng)用效果

2.1 仔豬和酸制劑

當(dāng)仔豬生長(zhǎng)性能差、發(fā)生腹瀉的時(shí)候，通常蛋白質(zhì)的消化率會(huì)降低，病原微生物激增[10]。而胃腺分泌的鹽酸恰恰可以起到“正本清源”的效果：提高蛋白質(zhì)的消化率和抑制有害微生物的生長(zhǎng)。飼料中添加酸化劑可以起到同樣的效果，這就使得小豬日糧中添加酸制劑得到廣泛應(yīng)用。

Kil等[11]總結(jié)了17個(gè)關(guān)于酸制劑的動(dòng)物試驗(yàn)，其中76%的酸制劑相對(duì)于對(duì)照組降低了胃的pH，平均改變量為-0.17（圖2）。從圖2中可以看出，酸制劑對(duì)胃腸道pH的改變主要發(fā)生在胃，而對(duì)其他部位的影響相對(duì)較小。雖然-0.17的變化數(shù)值較小，但是背后反映的氫離子的增加卻是驚人的。如胃的pH從2.50降低到2.33，意味著單位體積的胃液中氫離子增加了大約50%。

有機(jī)酸可以抑菌也可以殺菌，其主要機(jī)理為：非解離的有機(jī)酸可以自由地穿透菌膜進(jìn)入細(xì)菌，由于細(xì)菌體內(nèi)pH接近7，所以有機(jī)酸迅速解離為陽(yáng)離子（H+）和陰離子（A-）。這個(gè)反應(yīng)能夠降低細(xì)菌體內(nèi)的pH，從而抑制了細(xì)菌賴以生存的酶系統(tǒng)。一些對(duì)pH敏感的腸桿菌由于不能忍受過多的氫離子而被抑制，有些菌甚至在不斷消耗能量（ATP）清除體內(nèi)H+的過程中衰亡[12-13]。當(dāng)仔豬斷奶時(shí)，大量的腸桿菌在腸道中增殖，而乳酸桿菌的數(shù)量受到嚴(yán)重抑制[14]。斷奶使得本來泌酸能力不強(qiáng)的仔豬腸道“雪上加霜”，同時(shí)為酸制劑的使用創(chuàng)造了更好的機(jī)遇。

一些學(xué)者認(rèn)為pKa（解離常數(shù)）高的有機(jī)酸更有效。這種理論的基礎(chǔ)主要是弱酸更容易表現(xiàn)為脂溶性（未解離狀態(tài)）；脂溶性更容易讓弱酸穿透菌膜發(fā)揮作用。但是這種理論存在一定缺陷，原因在于pKa雖然被稱為一個(gè)常數(shù)，但實(shí)際上卻是不斷變化的。它受環(huán)境溫度、離子強(qiáng)度和具體溶劑的影響。水溶液條件下測(cè)定的pKa不足以反映有機(jī)酸在機(jī)體內(nèi)特定生理環(huán)境下的實(shí)際情況。我們不能簡(jiǎn)單地把化學(xué)上的概念來指導(dǎo)我們面對(duì)的復(fù)雜的生理生化過程。藥物動(dòng)力學(xué)上已經(jīng)有一些很好的模型來預(yù)測(cè)具體生理環(huán)境下一些藥物（大部分是弱酸或弱堿）的pKa，這是值得我們借鑒的。另外，有機(jī)酸抗菌的效力還受到有機(jī)酸碳鏈形態(tài)、大小和飽和度的影響[15]。體外模擬試驗(yàn)表明，和其他有機(jī)酸相比，維樂妥?在胃和小腸的環(huán)境下對(duì)腸桿菌的殺菌能力有著明顯的優(yōu)勢(shì)，見圖3[16]，而試驗(yàn)中的丙酸、甲酸、丁酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸的pKa分別為4.87、3.75、4.82、3.86、3.03和4.20。從這里可以看出，pKa不能簡(jiǎn)單地作為預(yù)測(cè)有機(jī)酸抗菌能力的工具。

值得一提的是，苯甲酸在動(dòng)物體內(nèi)的代謝別具一格。據(jù)推算，日糧中大約89%的苯甲酸被吸收后到達(dá)肝臟，在肝臟結(jié)合一分子的甘氨酸后形成馬尿酸（圖4），馬尿酸通過腎臟經(jīng)尿液排出[17]。馬尿酸可以降低糞池里排泄物的pH，阻止氨氣的揮發(fā)，從而改善豬舍內(nèi)的空氣質(zhì)量。圖5顯示的試驗(yàn)表明，在高蛋白日糧中使用維樂妥?能夠顯著提高馬尿酸的排泄，進(jìn)而幫助機(jī)體分擔(dān)排氮的壓力。

2.2 仔豬和維樂妥?

斷奶后2～4周添加有機(jī)酸是最有效的，并且這種效果會(huì)隨著豬日齡的增加而不斷削弱[18]。酸制劑在生長(zhǎng)豬上比在育肥豬上的效果要好[19]。

帝斯曼公司對(duì)維樂妥?進(jìn)行了大量而充足的研究，主要包括苯甲酸的分析檢測(cè)方法、體內(nèi)外對(duì)病原微生物的抑制作用、胃腸道酸度的變化、苯甲酸在機(jī)體內(nèi)的代謝、尿液酸化、馬尿酸排泄、營(yíng)養(yǎng)素的消化率和存留率以及安全性評(píng)價(jià)等。我們?cè)谧胸i上應(yīng)用效果的試驗(yàn)遍布全球，數(shù)量達(dá)幾十個(gè)，將這些研究結(jié)果進(jìn)行歸納并統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，維樂妥?對(duì)仔豬日增重的平均改善率為10.6%。近些年文獻(xiàn)中已經(jīng)開始了對(duì)苯甲酸改善生長(zhǎng)性能和促進(jìn)腸道健康機(jī)理方面的探索，目前一些報(bào)導(dǎo)的主要機(jī)理包括：（1）降低仔豬回腸、空腸和直腸的pH[20]；（2）選擇性地抑制有害菌和改善腸道微生物的多樣性[21-23]；（3）腸絨毛長(zhǎng)度增加，空腸的胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶活性提高[20，23-24]；（4）提高腸黏膜上胰高血糖素樣2肽的分泌和過氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化化物酶的活性[24]；（5）提高干物質(zhì)、能量和其他營(yíng)養(yǎng)素的消化吸收[25-27]。

帝斯曼（中國(guó)）動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研發(fā)中心也在試驗(yàn)場(chǎng)地對(duì)維樂妥在仔豬上的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)估。試驗(yàn)共選用144頭PIC L1050閹公豬，初始體重為7.1 kg±0.6 kg，末體重為20.0 kg± 2.7 kg，6頭豬一個(gè)圈。3個(gè)日糧處理組對(duì)應(yīng)3個(gè)維樂妥?的添加水平：0、0.3%和0.5%。基礎(chǔ)日糧配方包括：61%玉米、24.5%豆粕、5%魚粉、5%乳清粉、1.5%豆油和其他成分。日糧中不添加抗生素。試驗(yàn)共持續(xù)28 d，每隔兩周進(jìn)行稱重和結(jié)料。試驗(yàn)結(jié)果表明（表2）：隨著維樂妥在日糧中添加水平的增加，仔豬的平均日增重、平均日采食量和28 d末體重得到明顯改善，添加水平和改善水平之間呈現(xiàn)顯著線性相關(guān)；多重比較表明，添加0.5%的維樂妥相對(duì)于對(duì)照組顯著改善了仔豬的平均日增重、平均日采食量和28 d末體重。

2.3 中大豬和維樂妥?

相對(duì)仔豬而言，中大豬的胃腸道發(fā)育比較完善，而且分泌胃酸的能力很強(qiáng)。直覺告訴我們?cè)谥写筘i上添加酸制劑是沒有必要的，可能在投入產(chǎn)出比上也不會(huì)行得通。另外，中大豬的試驗(yàn)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢，這就使得在中大豬上添加有機(jī)酸的試驗(yàn)不僅數(shù)量上有限，而且規(guī)模也比較小，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力小，結(jié)論沒有說服力。雖然有機(jī)酸的使用起源于仔豬，但是不斷積累的證據(jù)表明，酸制劑也會(huì)有益于生長(zhǎng)育肥豬[28]。比如說，在育肥豬上使用有機(jī)酸改善了表觀回腸蛋白質(zhì)和氨基酸的消化率[29]和微量元素的消化率[30]。另外生長(zhǎng)育肥豬胃中的pH較低，這更有利于讓酸制劑保持未解離的狀態(tài)，從而展現(xiàn)更強(qiáng)的殺菌能力。

帝斯曼（中國(guó)）動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研發(fā)中心和歐洲的同事在2016年共同開展了在生長(zhǎng)育肥豬上添加維樂妥?的研究工作。帝斯曼（中國(guó)）動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研發(fā)中心代表了一個(gè)比較高的生產(chǎn)環(huán)境和管理水平。英國(guó)斯佩農(nóng)場(chǎng)則是一個(gè)典型的商品化豬場(chǎng)。兩個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)地的對(duì)比如下。試驗(yàn)探索了3個(gè)維樂妥?的日糧添加水平：0、0.3%和0.5%。日糧中不添加抗生素。兩個(gè)場(chǎng)地的結(jié)果比較一致，結(jié)果均表明：生長(zhǎng)育肥豬日糧中添加0.3%和0.5%的維樂妥能夠顯著改善平均日增重和試驗(yàn)?zāi)w重；兩個(gè)添加水平之間沒有顯著的差異（表3和表4）。

3 小結(jié)

本文圍繞酸制劑和維樂妥?在豬的應(yīng)用上談及了以下幾個(gè)方面：（1）胃黏膜上分泌鹽酸的壁細(xì)胞具有一定的生命周期，不斷產(chǎn)生、遷移、衰退、死亡；（2）壁細(xì)胞分泌的鹽酸能夠抑制細(xì)菌和真菌的生長(zhǎng)，幫助飼料中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收；（3）隨著豬日齡的增加，胃分泌酸的能力不斷完善，蛋白質(zhì)在胃中的分解也日趨充分；（4）添加酸制劑能夠降低胃的pH，提高蛋白質(zhì)在胃中的水解，具有一定的抑菌殺菌能力，在斷奶前后使用效果最佳；（5）pKa不能有效地預(yù)測(cè)有機(jī)酸在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的抑菌殺菌能力；（6）維樂妥?（苯甲酸）能夠被肝臟有效地吸收，轉(zhuǎn)化成馬尿酸，降低尿液的pH，減少氨氣的釋放；（7）在帝斯曼（中國(guó)）動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研發(fā)中心的動(dòng)物試驗(yàn)表明，日糧中添加0.3%和0.5%的維樂妥?能夠顯著改善仔豬和生長(zhǎng)育肥豬的生長(zhǎng)性能，在仔豬上0.5%的劑量效果最佳，在生長(zhǎng)育肥豬上0.3%和0.5%兩個(gè)劑量之間沒有差異。

參考文獻(xiàn)：（30篇，略）