楊東升 牛劍釗

[摘要] 該文系統(tǒng)地介紹了歐盟和美國對中小制藥企業(yè)的扶持制度，主要包括經(jīng)濟扶持和免費的法規(guī)培訓(xùn)兩個方面。歐盟主要由歐洲藥品管理局下屬的中小微型企業(yè)辦公室執(zhí)行，美國則主要由食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價和研究中心下屬的藥物信息處，通過小工商業(yè)援助項目來實現(xiàn)。除了經(jīng)濟方面的費用優(yōu)惠，對國內(nèi)制藥企業(yè)來說，大量免費的培訓(xùn)和教育課程更是學(xué)習(xí)歐美制藥法規(guī)的極其珍貴的信息資源。同時，歐美藥品監(jiān)管當(dāng)局的對中小制藥企業(yè)的扶持制度，對建立有中國特色的扶持制度，有效溝通監(jiān)管機構(gòu)和制藥企業(yè)以及促進(jìn)不同規(guī)模藥企之間的溝通，節(jié)約研發(fā)資源，提高審批效率，具有一定參考意義。

[關(guān)鍵詞] 扶持制度；歐洲藥品管理局；中小微型企業(yè)辦公室；食品藥品監(jiān)督管理局；小工商業(yè)援助項目

[中圖分類號] R19 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）04（a）-0068-05

[Abstract] The paper systematically introduces the support system of small and medium pharmaceutical enterprises in Europe and America， mainly including the economic support and free legal training， respectively carried out by small and medium pharmaceutical enterprises affiliated to European Medicines Agency in the European Union and Drug Information Service affiliated to food and drug administration drug evaluation and study center in America， and realized by the small business assistance project. Besides the favourable economic cost， a large amount of free training and education courses for the pharmaceutical enterprises at home are the precious information resources of learning the pharmaceutical regulations in Europe and America. At the same time， the support system of small and medium pharmaceutical enterprises affiliated to Drug Regulatory Authority in Europe and America is of a certain reference to establishing the support system with Chinese features， effectively communicating the supervision institutions and pharmaceutical enterprises， promoting the communication between different scales of pharmaceutical enterprises， saving the research and development resources， and improving the examination and approval efficacy.

[Key words] Support system； European Medicines Agency； Small and medium pharmaceutical enterprise office； Food and Drug Administration； Small business assistance project

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費標(biāo)準(zhǔn)的公告（2015年第53號）》[1]的要求：符合國務(wù)院規(guī)定的小微企業(yè)，提出的符合某些情形的創(chuàng)新藥注冊申請，免收新藥注冊費和創(chuàng)新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗補充申請注冊費。這是我國藥監(jiān)系統(tǒng)首次頒布對中小型制藥企業(yè)的優(yōu)惠扶持政策，而在歐盟和美國，除了經(jīng)濟方面的扶持政策之外，更為重要的是還會有免費的技術(shù)指導(dǎo)和培訓(xùn)，用于支持中小制藥企業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)和研究。這些優(yōu)惠扶持政策，在歐盟主要由歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）下屬的中小微型企業(yè)（micro， small and medium-sized enterprises，SMEs）辦公室執(zhí)行[2-3]，而在美國，主要由食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）藥品評價和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下屬的藥物信息處（division of drug information，DDI）通過小工商業(yè)援助（small business and industry assistance，SBIA）項目來實現(xiàn)[4]。

1 歐盟中小微企業(yè)（micro， small and medium-sized enterprises，SMEs）辦公室

根據(jù)歐盟委員會中小微企業(yè)法規(guī)（Commission Regulation （EC） No 2049/2005，SME Regulation）[5]的規(guī)定，EMA于2005年12月成立了SME辦公室[6]，用于滿足歐盟（European Union，EU）或歐洲經(jīng)濟區(qū)（European Economic Area，EEA）范圍內(nèi)中小微企業(yè)在藥事法規(guī)，經(jīng)濟和行政方面的特殊需求，從而促進(jìn)其在人用或獸用新藥方面的創(chuàng)新和開發(fā)。此外，SME辦公室還會提供相關(guān)的法規(guī)培訓(xùn)和信息，以提高中小微企業(yè)對藥品法規(guī)知識的理解能力。

1.1 標(biāo)準(zhǔn)和要求

根據(jù)歐盟委員會建議（Commission Recommendation 2003/361/EC）[7]及SME辦公室[3]設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)，中小微企業(yè)應(yīng)符合以下規(guī)定：①企業(yè)應(yīng)在歐盟（European Union，EU）或歐洲經(jīng)濟區(qū)（European Economic Area，EEA）領(lǐng)土范圍內(nèi)；②員工少于250人；③年營業(yè)額不超過5 000萬歐元，或年度資產(chǎn)負(fù)債表不超過4 300萬歐元。根據(jù)企業(yè)類型的不同，其合伙公司或關(guān)聯(lián)企業(yè)的員工和財務(wù)數(shù)據(jù)也會被部分或全部用于計算。

符合要求的制藥企業(yè)經(jīng)資格確認(rèn)后，就會被收錄到中小微企業(yè)在線注冊庫（online SME register）[8]，截至2016年底，已經(jīng)收錄的企業(yè)達(dá)到了1 810家[9]。

1.2 經(jīng)濟扶持

符合資質(zhì)的中小微制藥企業(yè)被確認(rèn)后，就會在法規(guī)，財務(wù)以及行政管理方面獲得一系列的優(yōu)惠政策[2]，主要包括：①通過電話，郵件，遠(yuǎn)程會議以及面談的方式獲得直接的法務(wù)指導(dǎo)，以方便找到產(chǎn)品研發(fā)或注冊方面最為相關(guān)的指南或建議；②藥品上市前后相關(guān)費用的減少或減免，如科學(xué)建議（scientific advice），上市許可申請（marketing authorization application，MAA），現(xiàn)場檢查，藥物警戒等方面的費用；③EMA相關(guān)數(shù)據(jù)庫和工具的免費使用權(quán)，如臨床數(shù)據(jù)發(fā)布指南，藥品說明書翻譯輔助及編輯工具許可權(quán)等。

1.3 法規(guī)培訓(xùn)和研習(xí)班

相對于上述經(jīng)濟扶持，更為重要的是，符合資質(zhì)的中小微制藥企業(yè)還可以得到來自SME辦公室組織的技術(shù)方面的信息和教育培訓(xùn)，主要包括時事通訊（newsletters）和專題培訓(xùn)（info days and training）[10]。時事通訊是報道與中小微制藥企業(yè)息息相關(guān)的歐盟法規(guī)信息的季刊，截至2017年底，已發(fā)行41期[11]。SME辦公室每年還會舉辦多場免費的培訓(xùn)會議，主要涉及藥品上市許可申請中各方面的法規(guī)要求以及官方解讀，中小微制藥企業(yè)可以現(xiàn)場參加或通過遠(yuǎn)程會議的方式參加，同時這些培訓(xùn)的錄像，課件以及其他信息也會在相關(guān)網(wǎng)站（詳見參考文獻(xiàn)中的網(wǎng)址）下載學(xué)習(xí)，表1是近年來SME辦公室組織的部分培訓(xùn)會議的信息匯總。

2 美國小工商業(yè)援助（Small Business and Industry Assistance，SBIA） 項目

CDER SBIA通常為小型制藥企業(yè)聯(lián)系美國FDA的第一站，可以通過電話（866-405-5367或301-796-6707）和郵件（CDERSBIA@fda.hhs.gov）直接進(jìn)行溝通[19]。其使命是為了幫助小型制藥企業(yè)能夠在FDA提供的龐大信息庫中準(zhǔn)確及時地找到所需要的人用藥品研發(fā)技術(shù)信息和法規(guī)信息，從而提高法規(guī)資源的利用效率；同時通過各種免費的外延服務(wù)提高企業(yè)對于藥品法規(guī)的認(rèn)知和理解能力，加快藥品審批進(jìn)程和效率。與SME辦公室職能不同的是，SBIA并不直接承擔(dān)小型制藥企業(yè)費用優(yōu)惠的職能，但卻提供了大量免費的教育和培訓(xùn)資源，用于FDA關(guān)于人用藥品注冊和研發(fā)方面法規(guī)和技術(shù)指南的培訓(xùn)。

2.1 標(biāo)準(zhǔn)和要求

以SBIA而言，小型制藥企業(yè)指的是包含其附屬公司在內(nèi)，所有員工不超過500人的藥品企業(yè)。附屬公司一般指其控制或有能力控制的其他企業(yè)，或者兩者均被第三方控制或有能力控制[19]。與SME辦公室不同的是，SBIA的服務(wù)對象包括FDA管理涉及的所有企業(yè)，不管是國內(nèi)的還是國際的。

2.2 經(jīng)濟扶持

美國FDA對于小型制藥企業(yè)在費用上的優(yōu)惠政策主要表現(xiàn)為處方藥申請者付費法案（prescription drug user fee act，PDUFA）[20]和仿制藥申請者付費修正案（generic drug user fee amendments，GDUFA）[21]。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（federal food， drug， and cosmetic act，F(xiàn)D&C Act）第736（d）節(jié)的要求[22]，小型制藥企業(yè)在首次遞交其人用藥品上市許可申請時，可減免PDUFA中的申請者費用，詳細(xì)內(nèi)容可以參考SBIA于2011年12月19日舉辦的關(guān)于PDUFA的網(wǎng)絡(luò)研討會[23]；而對于仿制藥申請來說，依據(jù)GDUFA的要求，其對小型制藥企業(yè)的費用優(yōu)惠主要體現(xiàn)在企業(yè)項目年費（annual program fee）的減少上，詳細(xì)內(nèi)容可以參考SBIA于2012年10月22日舉辦的關(guān)于GDUFA的網(wǎng)絡(luò)研討會[24]。

2.3 法規(guī)培訓(xùn)

SBIA項目最大的特點在于通過其外延服務(wù)提供了大量免費的教育和培訓(xùn)課程[19]。這些外延服務(wù)包括網(wǎng)絡(luò)研討會（webinars），年會及講習(xí)班（conferences and workshops），教育系列平臺（small business and industry education series），以及時事通訊（CDER SBIA chronicles）4種方式，主要以網(wǎng)絡(luò)為平臺，也可以輔助以各種大型現(xiàn)場會議，致力于FDA在人用藥品注冊和研發(fā)方面相關(guān)法規(guī)，技術(shù)指南和工作程序的培訓(xùn)宣貫。

2.3.1 網(wǎng)絡(luò)研討會 SBIA會依據(jù)企業(yè)的需求，不定期地提供各種議題的網(wǎng)絡(luò)研討會，由CDER下屬的官員或顧問在網(wǎng)絡(luò)平臺上同各位申請人就感興趣的議題進(jìn)行交流，提供官方的解釋和現(xiàn)行思考。如FDA在2017年1月份頒布了行業(yè)指南文件（guidance for industry）：ANDA申報的參照藥品（referencing approved drug products in ANDA submissions， DRAFT GUIDANCE， January 2017）”[25]，CDER就該議題舉辦了預(yù)錄的網(wǎng)絡(luò)研討會，由其政策顧問Gail Schmerfeld博士對該文件進(jìn)行了及時的解釋和宣講，所有的錄像，課件以及其他信息也會在相關(guān)網(wǎng)站[26]供大家隨時免費學(xué)習(xí)。

2.3.2 年會及講習(xí)班 SBIA每年都會舉辦幾次針對小型制藥企業(yè)的大型年會及專題會議[27]，特別是春秋季的法規(guī)教育年會（regulatory education for industry， REdI），可以供國內(nèi)外的行業(yè)人員免費注冊學(xué)習(xí)，一般為期2 d，對于沒有能夠參加現(xiàn)場培訓(xùn)的人員，也可以從相關(guān)網(wǎng)站下載錄像，課件以及其他信息學(xué)習(xí)。

2.3.3 教育系列平臺 SBIA教育系列平臺是CDER Learn的一部分，主要致力于向小型制藥企業(yè)提供短期的網(wǎng)絡(luò)教程，內(nèi)容涉及法規(guī)和技術(shù)審核的議題，一般1～3 h即可完成。目前已舉辦的課程主要有：仿制藥申請者付費修正案，企業(yè)自認(rèn)證（self-identification），電子通用技術(shù)文件（electronic common technical document， eCTD），新藥開發(fā)，以及新藥化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制方面的要求等[28]。所有的業(yè)界人員都可以在網(wǎng)上免費學(xué)習(xí)。

2.3.4 時事通訊 時事通訊是SBIA團隊人員提供的兩月版的通訊刊物[29]，主要致力于向業(yè)界提供藥品上市申請和管理方面的有用信息，感興趣的行業(yè)人員可以通過電子郵件預(yù)訂，也可以從網(wǎng)站上免費下載學(xué)習(xí)。如2016年5月份的時事通訊：FDA接受新興技術(shù)用于局部作用鼻噴劑的生物等效性評價（FDA embraces emerging technology for bioequivalence evaluation of locally acting nasal sprays），詳細(xì)記錄了仿制藥糠酸莫米他松（mometasone furoate）噴霧劑在上市申請中使用了新的技術(shù)用于生物等效性評價，并被FDA接受和批準(zhǔn)的過程[30]。

3 討論

該文介紹和討論了歐美藥品監(jiān)管當(dāng)局對于中小制藥企業(yè)的扶持政策，相對于經(jīng)濟方面的優(yōu)惠，大量免費的培訓(xùn)和教育課程更是極其重要的寶貴財富和資源。

3.1 信息參考

無論是歐盟的SME辦公室，還是美國的SBIA項目，都提供了大量免費的培訓(xùn)和教育課程，不僅可以參加現(xiàn)場或在線學(xué)習(xí)，也可以通過網(wǎng)絡(luò)下載后學(xué)習(xí)，內(nèi)容涵蓋了歐美制藥行業(yè)的方方面面，不僅是中小企業(yè)，對于國內(nèi)的大型企業(yè)和藥品監(jiān)管機構(gòu)來說，也是重要的信息源和學(xué)習(xí)窗口，對于及時了解歐美藥品監(jiān)管政策和技術(shù)法規(guī)，豐富自身的知識，提高研發(fā)能力或?qū)徳u技能，具有重要的信息參考意義。

3.2 行業(yè)溝通

國務(wù)院于2016年6月6日正式發(fā)布的《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發(fā)〔2016〕41號）[31]明確提出：試點行政區(qū)域內(nèi)的藥品研發(fā)機構(gòu)或者科研人員，可以作為藥品注冊申請人提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請；申請人取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號的，可以成為藥品上市許可持有人。相對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，研發(fā)機構(gòu)或者科研人員無論在規(guī)模上，還是經(jīng)濟實力上，都屬于小微型企業(yè)，但在藥品研發(fā)和上市中，他們卻具有舉足輕重的作用。因此，參考?xì)W美藥品監(jiān)管當(dāng)局的機構(gòu)設(shè)置或職能，建立有中國特色的中小制藥企業(yè)扶持機構(gòu)，認(rèn)為具有以下3方面的橋接作用。

3.2.1 橋接國內(nèi)大型藥企與國外藥品監(jiān)管機構(gòu) 通過建立有中國特色的中小制藥企業(yè)扶持機構(gòu)，可以架起連通國內(nèi)大型藥企與國外藥品監(jiān)管機構(gòu)的橋梁。利用和推廣歐美免費的教育和培訓(xùn)資源，及時向有意致力于國際制藥市場開發(fā)的國內(nèi)大型藥企提供各種法規(guī)援助和信息支持，對提高企業(yè)的研發(fā)水平和法規(guī)意識，更好地與國際接軌，具有重要意義。

3.2.2 橋接國內(nèi)大型藥企與中小藥企 對于已經(jīng)在國際制藥市場開發(fā)中取得豐富成果的企業(yè)來說，其申報經(jīng)驗和奮斗歷程都是值得推廣的寶貴財富。相應(yīng)的扶持機構(gòu)將建立起架通國內(nèi)大型藥企與中小藥企的橋梁，及時推廣大型制藥企業(yè)在國際制藥市場開發(fā)中的經(jīng)驗和教訓(xùn)，對于增強我國藥品行業(yè)的整體研發(fā)實力，提高產(chǎn)品質(zhì)量和競爭能力，具有重要意義。

3.2.3 橋接國內(nèi)藥監(jiān)機構(gòu)與制藥企業(yè) 在我國加入ICH組織的大背景下，SME辦公室和SBIA項目的運作方式和目的，對于藥品監(jiān)管機構(gòu)也有重要的啟發(fā)意義。建立有中國特色的中小制藥企業(yè)扶持機構(gòu)，同樣可以架起國內(nèi)藥監(jiān)機構(gòu)與制藥企業(yè)的橋梁。參考?xì)W美藥品監(jiān)管機構(gòu)對于行業(yè)法規(guī)和技術(shù)指南的宣貫和傳播方式，由相應(yīng)的扶持機構(gòu)通過各種媒介，組織法規(guī)指南的制定者與使用者之間進(jìn)行有效的溝通，準(zhǔn)確傳達(dá)各種政策出臺的目的意圖以及官方的考量重點，有助于合理地規(guī)范和引導(dǎo)企業(yè)正確開展研發(fā)和申報行為，節(jié)約研發(fā)資源，提高審批效率。

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[31] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知（國辦發(fā)〔2016〕41號）[EB/OL].[2016-06-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/155020.html.

（收稿日期：2018-01-04）