張紅梅，李慧霞，李彥格，劉煒

（鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，河南 鄭州 450052）

急性白血病主要是因造血干/祖細(xì)胞于分化的早期階段發(fā)生分化阻滯和凋亡障礙等所引發(fā)的造血系統(tǒng)疾病，以急性淋巴細(xì)胞性白血病為主[1]。以往認(rèn)為該疾病不可治愈，然而隨著臨床免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，臨床個(gè)體化聯(lián)合化療治療方案得到快速發(fā)展，且取得顯著效果[2-3]。臨床化療藥物主要有柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤及門冬酰胺酶等，其中門冬酰胺酶是一種有效抗腫瘤細(xì)胞作用的蛋白質(zhì)合成抑制劑，其在化療過程中起著十分關(guān)鍵的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，白血病患者細(xì)胞中缺乏門冬酰胺酶，從而致其不能催化外周血中門冬氨酸與氨合成門冬酰胺酶，此時(shí)其將需要依賴外界門冬酰胺以供生長(zhǎng)需求[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，門冬酰胺酶不僅可有效殺滅白血病細(xì)胞，同時(shí)還可作用于正常組織，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)，影響化療效果，甚至致化療失敗。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，其在保留左旋門冬酰胺酶生物活性同時(shí)，還具有更長(zhǎng)的半衰期，于人體內(nèi)活性維持時(shí)間更長(zhǎng)，提高療效。本研究為探討培門冬酶應(yīng)用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者的效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月－2014年12月我院54例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，患兒均采用2006年指南方案治療，按治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各27例。所有患兒均符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》[8]診斷及危險(xiǎn)度分級(jí)。排除病情惡化，需給予其他方式治療、本人或監(jiān)護(hù)人要求退出、心臟或肝腎等功能障礙、不良反應(yīng)嚴(yán)重或難以耐受、依從性差、過敏體質(zhì)等。對(duì)照組男12例，女15例；年齡3～14歲，平均年齡（6.8±2.1）歲；高危型10例、標(biāo)危型17例。觀察組男11例，女16例；年齡3～15歲，平均年齡（6.9±2.0）歲；高危型12例、標(biāo)危型15例。兩組患兒疾病危險(xiǎn)分級(jí)和年齡及性別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組給予長(zhǎng)春新堿＋柔紅霉素＋左旋門冬酰胺酶＋潑尼松（VDLP）治療，長(zhǎng)春新堿1.5 mg/（m2?d），靜脈注射，d8、d15、d22、d29；柔紅霉素，靜脈滴注，25 mg/（m2?d），d8、d15、d22、d29，根據(jù)患兒情況用2 ～ 4 次；左旋門冬酰胺酶 6 000 ～ 10 000 IU/（m2?d），靜脈滴注，隔日1次，共6～10次；d1～d7行潑尼松敏感試驗(yàn)，60 mg/（m2?d），d8～d28為40 mg/（m2?d），d29起每2天減半，1周內(nèi)減停。觀察組給予長(zhǎng)春新堿＋柔紅霉素＋培門冬酶＋潑尼松治療，長(zhǎng)春新堿1.5mg/（m2?d），靜脈注射，d8、d15、d22、d29 ；柔紅霉素，靜脈滴注，25 mg/（m2?d），d8、d15、d22、d29，根據(jù)患兒情況應(yīng)用2～4次；d1～d7潑尼松敏感試驗(yàn)，60 mg/（m2?d），d8 ～ d28為 40 mg/（m2?d），d29起每2天減半，1周內(nèi)減停。培門冬酶：體表面積＞ 0.6 m2者，2 500 U/（m2?次），肌內(nèi)注射；每14天給藥1次，共2次。兩組患兒均嚴(yán)格按照鞏固強(qiáng)化和中間維持及延遲強(qiáng)化、維持治療方案完成本次治療。治療期間需加強(qiáng)相應(yīng)干預(yù)，給予低脂及低蛋白飲食，至左旋門冬酰胺酶（或培門冬酶）應(yīng)用后2～3周；如患兒出現(xiàn)皮疹和瘙癢及血壓下降等情況，需積極采取抗過敏治療；加強(qiáng)骨髓抑制期支持治療，隔日檢測(cè)外周血象，如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.0×109/L，可給予短程輪替預(yù)防性口服腸道抗菌藥，如＜0.5×109/L，此時(shí)可皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，直至中性粒細(xì)胞＞1.0×109/L。血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L則需輸注單采血小板；血漿白蛋白＜30 g/L，則可輸注白蛋白。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療結(jié)束后1周評(píng)價(jià)兩組臨床近期療效及不良反應(yīng)，療效評(píng)價(jià)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]，完全緩解：治療后臨床癥狀基本消失，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，外周血象：男血紅蛋白（Hb）≥110 g/L或女Hb≥100 g/L；無白血病細(xì)胞，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞正常，骨髓象結(jié)果為原＋幼稚淋巴細(xì)胞＜5%；部分緩解：臨床癥狀及血象中存在1項(xiàng)未符合完全緩解標(biāo)準(zhǔn)或骨髓象結(jié)果為原＋幼稚淋巴細(xì)胞＜5%～20%；未緩解：未達(dá)部分緩解標(biāo)準(zhǔn)。隨訪2年，統(tǒng)計(jì)兩組患兒生存狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床控制率與對(duì)照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組生存率比較

觀察組2年總生存率88.89%（24/27）與對(duì)照組81.48%（22/27）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝1.03，P ＝ 0.52）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較

表2 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

急性淋巴細(xì)胞白血病是危及兒童生命的惡性腫瘤疾病，目前臨床主要以門冬酰胺酶為主的聯(lián)合化療方案作為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療，且顯著提高患兒完全緩解率，提高其生存率[10]。門冬酰胺酶是臨床常用的藥物之一，是細(xì)菌蛋白酶制劑，具有獨(dú)特的抗腫瘤細(xì)胞作用，該藥物可通過催化劑水解門冬酰胺為門冬氨酸與氨，從而降低人體血液循環(huán)中門冬酰胺水平，因此其可選擇性殺滅白血病細(xì)胞，從而起到較好的治療效果[11-12]。左旋門冬酰胺酶是一種異體蛋白制劑，其具有高度免疫原性，半衰期較短，因此為維持患者體內(nèi)藥物濃度，需隔日靜脈注射1次，而頻繁注射不僅增加藥物不良反應(yīng)，還會(huì)給患者帶來恐懼和痛苦，不利于后續(xù)治療[13]。所以選擇一種新型藥物治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病具有十分重要的作用。

培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，該藥物不僅具有左旋門冬酰胺酶的生物活性，其還降低了外源性細(xì)菌蛋白質(zhì)的免疫原性，半衰期長(zhǎng)，因此可提高藥效時(shí)間，有利于增加療效[14]。用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病可減少用藥次數(shù)，提高患者依從性。本文研究結(jié)果提示采用培門冬酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病效果與采用左旋門冬酰胺酶相當(dāng)，而不良反應(yīng)較左旋門冬酰胺酶低，這與當(dāng)前研究報(bào)道結(jié)果類似[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道稱[16]，臨床采用門冬酰胺酶可引發(fā)胰腺炎等并發(fā)癥，盡管發(fā)生率較低，但可致死，因此需高度關(guān)注，此次研究中未發(fā)生，但存在嘔吐等癥狀，因此治療期間需加強(qiáng)飲食等干預(yù)，指導(dǎo)患兒家屬讓患兒少食多餐、食用低脂、低蛋白類飲食，同時(shí)及時(shí)監(jiān)測(cè)患兒尿淀粉酶等變化，積極采取相應(yīng)干預(yù)措施。

綜上所述，采用培門冬酶與左旋門冬酰胺酶分別用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病效果相當(dāng)，但采用培門冬酶不良反應(yīng)較低，患兒依從性高，且具有較高安全性，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]張雪,李蓓,陳振萍,等.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查多中心綜合比較及評(píng)價(jià)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2014,29(8):843-847.

[2]陳曉娟,鄒堯,楊文鈺,等.CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)患兒的特征分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2015,17(4):321-326.

[3]王谷云,姚紅霞,林麗娥.不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的安全性觀察[J].中國(guó)生化藥物雜志,2014,34(1):102-103.

[4]劉曉明,鄒堯,王慧君,等.CCLG-2008方案治療標(biāo)危中危兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中期隨訪結(jié)果[J].中華兒科雜志,2014,52(6):449-454.

[5]魏盈盈,焦溦溦,程思,等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(22):1915-1918.

[6]裴曉杭,張茵,馬保根,等.髓系抗原陽性與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床相關(guān)性[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2015,30(3):211-215.

[7]劉景珍.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后及相關(guān)影響因素分析[J].中國(guó)婦幼保健,2014,29(1):70-72.

[8]張莉,舒鶴,李冰,等.培門冬酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病致過敏反應(yīng)1例[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2015,35(18):1711-1712.

[9]董琳,王麗,許詣,等.正元膠囊輔助培門冬酶聯(lián)合化療治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2017,32(6):978-981.

[10]歐陽周,易平勇,孫中義,等.培門冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(18):2136-2138.

[11]劉芳,萬揚(yáng),常麗賢,等.培門冬酶誘導(dǎo)治療兒童初發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的療效觀察[J].中華兒科雜志,2014,52(3):215-217.

[12]王宏勝,翟曉文,陸鳳娟,等.培門冬酶一線治療兒童淋巴系統(tǒng)腫瘤的臨床研究[J].中國(guó)癌癥雜志,2014,24(5):374-380.

[13]羅賢生,王智明,黃海妹,等.培門冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者化療序貫放療中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥,2016,56(42):95-96.

[14]張世恒,劉伶,楊月明,等.培門冬酶在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)化療中的應(yīng)用研究[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,12(1):95-97.

[15]易昆,雙躍榮,涂瑾.門冬酰胺酶及培門冬酶聯(lián)合化療治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2016,31(11):1913-1914.

[16]石葦.門冬酰胺酶相關(guān)兒童急性胰腺炎診治研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2016,31(15):1140-1143.