王沐廷 李銳雄 馬陳聲 藍斌 方忠民 陳恕

汕頭市中心醫(yī)院心胸外科（廣東汕頭 515000）

ⅢA期N2非小細胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）存在明顯的異質(zhì)性［1］。正是由于其異質(zhì)性，這組患者的治療策略和預(yù)后評估仍存在爭議。通過研究N2的分類和差異，對優(yōu)化ⅢA?N2期患者預(yù)后評估及治療策略的制定有重要的意義［2］。本研究分析了50例術(shù)后病理分期為N2?ⅢA期的非小細胞肺癌患者，探討單站N2與多站N2ⅢA期非小細胞肺癌術(shù)后總生存和預(yù)后影響因素?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年1月至2016年1月科室符合條件ⅢA?N2非小細胞肺癌50例。收集患者臨床信息：性別、是否吸煙、手術(shù)方式、TNM標準分期、病理結(jié)果等。見表1。

1.2 入組標準（1）有病理的原發(fā)性NSCLC；（2）2009 年第7版TNM（tumor?node?metastasis，TNM）標準分期為N2?Ⅲa期患者；（3）術(shù)前評估未見明顯遠處臟器轉(zhuǎn)移；（4）解剖性肺葉切除；（5）系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，至少包括3站N2淋巴結(jié)（其中必須包括隆突下淋巴結(jié)）。排除標準：（1）圍手術(shù)期死亡；（2）嚴重其他疾病或者合并癥；（3）既往惡性腫瘤病史者。

1.3 術(shù)前評估包括胸腹部部增強CT、腹部B超、氣管鏡、E?BUS，頭顱增強 MRI及骨掃描等。N2轉(zhuǎn)移站數(shù)分為單站N2與多站N2。N2?Ⅲa期分為4類：Ⅲa1期指最后的病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的N2；Ⅲa2期指術(shù)中發(fā)現(xiàn)的單站N2；Ⅲa3期指術(shù)前分期（縱隔鏡、其它的淋巴結(jié)活檢或PET/CT）發(fā)現(xiàn)的單站或多站N2；Ⅲa4期指巨塊或固定的多站N2（CT上短徑＞ 2 cm）［3］。

1.4 手術(shù)方式與淋巴結(jié)清掃術(shù)式均為解剖性肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性縱膈淋巴結(jié)清掃包括傳統(tǒng)開胸肺癌根治術(shù)和胸腔鏡下肺癌根治術(shù)。右肺常規(guī)清掃 2R、4R、7、8R、9R、10R?13R 組淋巴結(jié)；左肺常規(guī)清掃2L、4L、5、6、7、8L、9L、10L?13L 組淋巴結(jié)，第12組與第13組淋巴結(jié)隨所切肺葉共同送檢。

1.5 圍手術(shù)期放化療術(shù)前新輔助化療主要為術(shù)前病理明確或者PET/CT診斷為N2的患者，術(shù)后癌殘留予增加術(shù)后放療?；煼桨笧橐訲P方案為主［4］（紫杉醇脂質(zhì)體/紫杉醇175 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1?d3，21 d為1個周期）。

1.6 隨訪術(shù)后2年內(nèi)每3個月1次，3～5年每半年1次，5年以后每年1次。隨訪主要為門診或者電話隨訪，中位隨訪時間46.5個月。

1.7 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，采用Kaplan?Meier法計算生存并繪制生存曲線，并進行多因素Cox回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 N2狀態(tài)分為單站N2、多站N2、Ⅲa1+a2期、Ⅲa3+a4期見表1。

2.2 單因素分析結(jié)果單站N2與多站N2的總生存時間（月）分別為59.3和32.5（P=0.01，圖 1）；Ⅲa1+a2期與Ⅲa3+a4期總生存時間分別為56.3和30.5個月（P=0.03，圖2）。其他臨床因素在生存差異上無明顯統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 臨床分組生存情況的比較Tab.1 Survival of the subgroups of patients with clinical characteristics

圖1 單站N2與多站N2的生存比較Fig.1 Survival analysis of N2 status by Kaplan?Meier method

圖2 不同N2分類的生存比較Fig.2 Survival analysis of the subgroups of N2 status by Kaplan?Meier method

2.3 多因素分析結(jié)果單站N2轉(zhuǎn)移、Ⅲa1+a2期是患者術(shù)后生存較好的獨立預(yù)后因素（表2）。

表2 生存的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis for overall survival

3 討論

NSCLC約占肺癌80%，而診斷為ⅢA?N2期的患者占 NSCLC 的 15%［5］，5 年生存率為 25%［6］。N2的異質(zhì)性導致該組患者生存預(yù)后存在較大的差異。如何更好優(yōu)化術(shù)前N2狀態(tài)的評估，是否能成為該組患者預(yù)后因子目前仍未有明確定論。ANDRE等［7］702例非小細胞肺癌患者的連續(xù)手術(shù)結(jié)果顯示單站N2轉(zhuǎn)移術(shù)后5年生存率優(yōu)于多站N2 轉(zhuǎn)移。CASALI等［8］183例 N2?Ⅲa期NSCLC 術(shù)后全組5年生存率為20%，偶然N2者5年生存率優(yōu)于臨床 N2者。RIQUET 等［9］586例 N2?Ⅲa期NSCLC中多站非融合N2的優(yōu)于融合N2者。本研究亦得到類似結(jié)果。這可能與多站N2、Ⅲa3+a4期的患者R0切除術(shù)難度大有關(guān)，而是否R0切除又是影響預(yù)后的主要因素之一。DECALUWé等［10］N2?Ⅲa期NSCLC者R0切除后中位生存時間和5年生存率分別為49個月和43%，而R1和R2切除則分別為17個月和19.9%。

無論ⅢA（N2）期患者N2的狀態(tài)如何，單純手術(shù)后5年生存率仍不盡如人意［11］。近30%的患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)局部復發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［12］。多學科綜合治療已經(jīng)成為該組患者的主要治療策略。SAKK 16/00 三期臨床研究［13］、GLCCG研究［14］均提示術(shù)前的新輔助放化療均未能顯示生存方面的優(yōu)勢，但是一定程度提高了手術(shù)的完全切除性。輔助化療薈萃分析：共納入34項臨床研究，8447例患者；可手術(shù)的NSCLC患者術(shù)后輔助化療5年絕對獲益4%［15］。目前為止，多項多中心大樣本回顧性研究亦評估確定了ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后放療有利于提高患者的5年生存率［16-17］。本研究中圍術(shù)期放化療的患者生存時間得到一定的改善，但是未見明顯統(tǒng)計學意義。這與研究中的樣本量比較小有關(guān)。新輔助放化療者多為術(shù)前評估為多站N2或者不可完全切除性的患者，其生存預(yù)后更接近ⅢB期，而術(shù)后輔助放化療者，多為術(shù)前考慮單站N2或者術(shù)中術(shù)后多站N2，并且為可完全切除性的患者，故其生存預(yù)后較好。多因素分析結(jié)果顯示單站N2、Ⅲa1+a2期是N2?ⅢA期患者術(shù)后遠期生存較好的獨立預(yù)后因素?？梢?，也許通過多角度進行N2評估，可以優(yōu)化其對患者生存的預(yù)測。

本研究存在一定的局限性，病例數(shù)少，數(shù)據(jù)挖掘深度不夠。今后進一步增加樣本量，汲取跟多數(shù)據(jù)，嘗試構(gòu)建新的N2評估模式，以明確N2預(yù)后評估和個體化治療的臨床價值。

［1］吳一龍，蔣國梁，廖美琳，等.非小細胞肺癌ⅢA期N2之處理［J］.循證醫(yī)學，2008，8（2）：113?117.

［2］周超，倪國興.外科治療非小細胞肺癌536例［J］.實用醫(yī)學雜志，2011，27（9）：1657?1659.

［3］ROBINSON L A，WANGNER H J R，RUCKDESCHEL J C.Treatment of stage ⅢA non?small cell lung cancer［J］.Chest，2003，123（1 Suppl）：202S?220S.

［4］趙衛(wèi)剛，胡世蓮，丁西平，等.吉西他濱聯(lián)合順鉑與紫杉醇聯(lián)合順鉑/卡鉑治療非小細胞肺癌療效的系統(tǒng)評價［J］.實用醫(yī)學雜志，2016，32（9）：1508?1511.

［5］MOUNTAIN C F.Revisions in the international syam for stag?ing lung cancer［J］.Chest，1997，111（6）：1710?1717.

［6］翟小明，顧科，俞家華，等.放化療聯(lián)合胸腔鏡手術(shù)治療ⅢA N2期非小細胞肺癌的臨床效果［J］.實用醫(yī)學雜志，2014，30（19）：3099?3101.

［7］ANDRE F，GRUNENWAID D，PIGNON J P，et al.Survival of patients with（Resected N2 non?small cell lung cancer：Evi?dence for a Sube：classification and Implications［J］.J Clin On?col，2000，18（5）：2981?2989.

［8］CASALI C，STEFANI A，NATAL I P，et al.Prognost ic factors in surgically resected N2 non?small cell lung cancer：the impor?tance of patterns of mediastinal lymph nodes metastases［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2005，28（1）：33?38.

［9］RIQUET M，BAGAN P，LE P BF，et al.Completely resected non?small cell lung cancer：reconsidering prognostic value and significance of N2 metastases［J］.Ann Thorac Surg，2007，84（6）：1818?1824.

［10］DECALUWE H，DELEYN P，VANSTEENKISTE J，et al.Surgical multimodality treatment for baseline resectable stageⅢA?N2 non?small cell lung cancer.Degree of mediastinal lymph node involvement and impact on survival［J］.Eur J Cardiotho?rac Surg，2009，36（3）：433?439.

［11］RUSCH V W，CROWLEY J，GIROUX D J，et al.The IASLC lung cancer staging project：proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classi?fication for lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2007，2（7）：603?612.

［12］VEERAMACHANENI N K，F(xiàn)EINS R H，STEPHENSON B J K，et al.Management of stageⅢA non?small cell lung cancer by thoracic surgeons in North America［J］.Ann Thorac Surg，2012，94（3）：922?928.

［13］PLESS M，STUPP R，RIS H B，et al.Induction chemoradiation in stageⅢ A/N2 non?small?cell lung cancer：a phase3 ran?domised trial［J］.Lancet，2015，386（9998）：1049?1056.

［14］THOMAS M.Radiation oncology/NSCLC/Locally advanced resectable［J］.Lancet Oncol，2008，9（7）：636?648.

［15］NSCLC Meta?analyses Collaborative Group，ARRIAQADA R，AUPERIN A，et al.Adjuvant chemotherapy，with or without Postoperative radiotherapy，in operable non?small?cell lung can?cer：two meta?analyses of individual patient data［J］.Lancet，2010，375（9722）：1267?1277.

［16］CORSO C D，RUTTER C E，WILSON L D，et al.Re?evalua?tion of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non?small?cell lung cancer using the National Cancer Database［J］.J Thorac Oncol，2015，10（1）：148?155.

［17］ROBINSON C G，PATEL A P，BRADLEY J D，et al.Postopera?tive radiotherapy for pathologic N2 non?small?cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy：a review of the National Cancer Data Base［J］.J Clin Oncol，2015，33（8）：870?876.