陳建萍 許芳明 竺婷婷 王嶺 劉春梅 姜瑋 陳輝 章學英

上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院兒科（上海 200237）

兒童慢性咳嗽與支氣管哮喘是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病。兒童慢性咳嗽的病因有別于成人，上氣道咳嗽綜合征（UACS）是我國兒童慢性咳嗽的主要原因之一［1］，常繼發(fā)于鼻腔、鼻竇等疾病。兒童支氣管哮喘也常與過敏性鼻炎（AR）共患，且與喘息發(fā)作的頻率和嚴重度呈相關(guān)性［2?3］。兒童尤其是嬰幼兒，因其鼻道狹窄且尚不會自主擤鼻易引起鼻腔黏膜水腫與分泌物增加，更易出現(xiàn)呼吸不暢、喘咳不愈，對兒童生長發(fā)育和學習生活產(chǎn)生影響。因此，盡早采用一種有效而快捷的方法治療患兒共患的鼻部疾病，對減輕患兒臨床癥狀及哮喘的控制有著重要意義。本研究在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用布地奈德與高滲鹽水經(jīng)鼻霧化輔助治療上述疾病進行了相關(guān)研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇選擇我院2013年8月至2017年3月專家門診符合診斷的患兒119例；其中，UACS 20例、合并鼻/鼻竇炎的輕中度持續(xù)哮喘99例。

納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組制訂的《中國兒童慢咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》及《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》診斷標準［4］；（2）年齡4～14歲；（3）血清總IgE、特異性IgE或IgG類過敏原檢測有陽性改變；（4）副鼻竇CT證實有副鼻竇病變或/和伴有腺樣體肥大等；（5）愿意隨訪者。排除標準：（1）就診前7 d使用抗生素及口服糖皮質(zhì)激素治療者；（2）對糖皮質(zhì)激素過敏者；（3）發(fā)熱，體溫超過38℃（口溫）者；（4）重度持續(xù)哮喘患兒；（5）有先心病史者。

1.1.2 病例分組根據(jù)患兒病情以及實際情況采用不同的治療方法，若患兒兩種方法都可接受則采用隨機分配方式進行分組。最終30例患兒采用傳統(tǒng)方法治療（常規(guī)藥物治療+避開過敏原）作為對照組；89例患兒采用新方法治療（常規(guī)藥物治療+避開過敏原+鼻霧化治療）作為鼻霧化吸入治療組。其中，治療組患兒根據(jù)血清IgE值高低（新生兒 ≥ 1.5；＜ 1歲 ≥ 15.00；1～5歲 ≥ 60；6～9歲≥90；10～15歲≥200）分為IgE介導組和非IgE介導組兩個亞組。

患兒家屬均知情同意；本研究獲我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 儀器采用有脈沖振蕩功能的鼻霧化噴霧裝置（PARI SINUS系統(tǒng)，德國PARI公司）進行鼻霧化治療；采用便攜式峰流量儀（上海博丸科技有限公司）測定最大呼氣流量。

1.2.2 觀察指標與評價標準觀察患兒治療前后的臨床癥狀變化，包括咳嗽、喘息、氣促、胸悶及鼻塞、流涕/膿痰等；并于治療后3個月隨訪觀察；采用臨床癥狀評分、最大呼氣流量（PEF）、鼻部癥狀視覺評分（VAS）作為評價指標；評價標準如下。

（1）臨床癥狀評分 對患兒鼻塞、流涕/膿痰、咳嗽、氣喘4個臨床癥狀分別進行評分，并匯總；無癥狀0分、輕度1分、中度2分、重度3分。

（2）PEF%評價標準 PEF%是指用力呼氣時的最高流量。令受試者用力吸氣到不能再吸入的位置（肺總量）再用力呼氣過程，記錄最初1 s所能達到的最大呼氣流量；每次測定時重復3次，取其中最高值。若患兒PEF%檢測結(jié)果大于預計值的80%為完全控制，61%～80%為控制良好，41%～60%為控制尚可，≤40%為控制效果差［5］。

（3）鼻部癥狀VAS評分 采用視覺模擬量表（VAS）對患兒鼻部癥狀的嚴重性進行評估。VAS制成卡尺狀，兩面各有10 cm長的橫向刻度；卡尺另一面橫線一端標0，表示無癥狀；另一端為10，表示癥狀極為嚴重；中間數(shù)字表示不同程度；由患兒自我評估鼻部相關(guān)癥狀嚴重程度。

1.2.3 治療方法

（1）對照組 口服二代抗組胺藥物、鼻用中成藥、避開過敏原；合并感染的患兒可合理使用抗菌藥物治療；1周為1療程。

（2）治療組 在上述治療基礎(chǔ)上，根據(jù)《兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識》所推薦藥物劑型與劑量［6］，加用3%高滲鹽水4 mL/次與布地奈德混懸液1 mg/次（商品名：普米克令舒，阿斯利康公司），進行鼻腔霧化治療；每天1次；1周為1療程。吸入方法如下：

①患兒取端坐位，將壓縮機上的噴霧器垂直拿在手中。②將硅膠封閉鼻塞插入一側(cè)鼻孔，將霧化鼻塞放入另一側(cè)鼻孔，使其周圍不留空隙。③接通機器電源。④張口，關(guān)閉軟腭，開始治療。先給予3%高滲鹽水吸入，后再給予布地奈德霧化液。⑤左右鼻孔每次大約各治療3～5 min。⑥注意事項：治療中盡可能屏住呼吸，呼吸時中斷治療，呼吸數(shù)次后，可繼續(xù)治療。

（3）抗哮喘治療 治療組與對照組中的哮喘患兒，在進行上述治療的同時，均按照指南采用低劑量ICS（吸入性糖皮質(zhì)激素）或LTRA（白三烯受體拮抗劑）或二者聯(lián)合應用、或低劑量ICS/LABA（吸入型長效β2受體激動劑）進行抭哮喘治療。

1.2.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用方差分析（ANOVA），兩兩比較用的是LSD?t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)表示，采用χ2檢驗。兩組在不同時間點下療效差異分析采用重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 受試患兒基線資料入組119例患兒中，男69例，女50例，平均年齡（7.27±2.04）歲，平均病程（35.89±2.04）d，85例患兒有過敏史。原發(fā)疾病中，UACS 20例、合并鼻/鼻竇炎的輕中度持續(xù)哮喘99例?；純憾嘁苑磸涂人曰虼橹髟V，伴或不伴有明顯的鼻塞、流涕，部分患兒伴有鼻后滴流的表現(xiàn)；部分哮喘患兒伴有氣促、胸悶等。3組患兒基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組治療前基線資料Tab.1 Baseline data between two groups ±s

表1 治療組與對照組治療前基線資料Tab.1 Baseline data between two groups ±s

基線資料年齡（歲）病程（d）性別（男/女）有過敏史人數(shù)（n）原發(fā)疾病UACS哮喘合并鼻/鼻竇炎治療前臨床癥狀評分治療前PEF%值治療前VAS評分治療組非IgE介導組（n=32）6.644±1.738 34.625±64.450 19/13 22 IgE介導組（n=57）7.775±2.287 34.719±98.817 31/26 43對照組（n=30）7.384±2.099 38.333±68.498 19/11 20 F/χ2值0.233 2.960 0.681 0.806 P值0.792 0.056 0.712 0.369 6 9 5 26 9.094±1.748 91.419±8.946 7.078±1.192 48 8.895±1.924 90.418±16.044 6.921±1.365 25 9.166±2.069 88.500±11.881 7.250±1.040 0.129 0.030 0.233 0.381 0.938 0.970 0.793 0.684

2.2 高滲鹽水聯(lián)合布地奈德鼻霧化治療的臨床療效治療組患兒經(jīng)高滲鹽水聯(lián)合布地奈德鼻霧化治療1周，咳嗽、喘息、氣促、胸悶及鼻塞、流涕/膿痰等臨床癥狀明顯改善，各項指標明顯好轉(zhuǎn)，部分患兒在治療3 d復診即顯示各種癥狀與指標明顯好轉(zhuǎn)。治療3個月后臨床隨訪顯示，患兒慢性咳嗽癥狀消失，哮喘控制良好。

復查的鼻竇CT顯示，患兒使用高滲鹽水聯(lián)合布地奈德霧化治療后，鼻竇部病變明顯消失。見圖1A?D。

圖1 高滲鹽水聯(lián)合布地奈德霧化治療前后患兒鼻竇影像學檢查Fig.1 Previous and subsequent imaging data of patient′s paranasal sinuses who were given combined therapy

2.3 兩組臨床療效的比較在治療前、治療第3天、治療第7天，均測量并記錄治療組和對照組各項指標。1周臨床癥狀評分和鼻部癥狀VAS評分呈下降趨勢，PEF%值呈上升趨勢。3項指標在不同時間段的變化差異有統(tǒng)計學意義（均P組內(nèi)＜0.001）。治療組臨床癥狀評分、鼻部癥狀VAS評分均顯著低于對照組，PEF%值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（癥狀評分、VAS評分P組間=0.000；PEF%值P組間=0.003）。3項療效指標中，治療方案的不同與治療時間存在交互作用，差異有統(tǒng)計學意義（均有P交互=0.000）。見表2、3、4。

表2 治療組與對照組臨床癥狀評分比較Tab.2 Comparison of clinical symptom score between two groups±s

表2 治療組與對照組臨床癥狀評分比較Tab.2 Comparison of clinical symptom score between two groups±s

注：F組內(nèi)=266.400，P組內(nèi)=0.000；F組間=36.542，P組間=0.000；F交互=29.329，P交互=0.000

組別治療組對照組治療前8.97±1.86 9.17±2.07 3 d 5.60±1.47 7.40±1.71 7 d 3.24±13.81 6.30±1.58

表3 治療組與對照組鼻部癥狀VAS評分比較Tab.3 Comparison of VAS between two groups±s

表3 治療組與對照組鼻部癥狀VAS評分比較Tab.3 Comparison of VAS between two groups±s

注：F組內(nèi)=216.526，P組內(nèi)=0.000；F組間=25.589，P組間=0.000；F交互=14.122，P交互=0.000

組別治療組對照組治療前6.98±1.30 7.25±1.04 3 d 5.06±1.19 6.20±1.09 7 d 3.51±1.19 5.18±0.97

表4 治療組與對照組最大呼氣流量比較Tab.4 Comparison of PEF between two groups±s

表4 治療組與對照組最大呼氣流量比較Tab.4 Comparison of PEF between two groups±s

注：F組內(nèi)=41.390，P組內(nèi)=0.000；F組間=9.237，P組間=0.003；F交互=18.337，P交互=0.000

組別治療組對照組治療前90.79±13.81 88.50±11.88 3 d 100.09±16.27 90.35±11.18 7 d 109.55±22.57 92.27±11.72

2.4 IgE介導與非IgE介導、對照組患兒療效差異分析對89例治療組患兒根據(jù)血清IgE檢測結(jié)果，分為57例IgE介導組、32例非IgE介導組；數(shù)據(jù)滿足方差齊性；并與對照組進行3組方差分析，組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），經(jīng)兩兩比較，IgE介導組與非IgE介導組臨床癥狀評分、鼻部癥狀VAS評分變化值兩組的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而非IgE介導組PEF%值顯著高于IgE介導組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 IgE介導、非IgE介導與對照組治療1周3項指標方差分析Tab.5 Comparison between the subgroups and control group after one?week?treatment ±s

表5 IgE介導、非IgE介導與對照組治療1周3項指標方差分析Tab.5 Comparison between the subgroups and control group after one?week?treatment ±s

注：經(jīng)LSD-t檢驗兩兩比較后，非IgE介導組PEF%值顯著高于IgE介導組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）

分組臨床癥狀評分鼻部癥狀VAS評分PEF%值IgE介導組3.11±1.74 3.34±1.32 103.33±16.79非IgE介導組3.47±1.11 3.81±0.85 120.23±27.12對照組6.30±1.58 5.18±0.97 92.27±11.72 F值44.252 26.628 16.882 P值0.000 0.000 0.000

3 討論

我國兒童慢性咳嗽協(xié)作組的多中心研究結(jié)果顯示，上氣道咳嗽綜合征（UACS）與咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽一樣，是我國兒童慢性咳嗽的主要原因之一。對于UACS引起兒童咳嗽的病理機制目前尚不清楚，多數(shù)學者認為，這可能與鼻部慢性疾病引起呼吸道黏膜廣泛炎癥反應及刺激咳嗽反應器有關(guān)。UACS為病因性疾病，常繼發(fā)于鼻部等疾患。哮喘和變應性鼻炎（AR）均為呼吸道變應性疾病，在發(fā)病機制、診斷及治療等方面存在相似或相同之處［7］。國內(nèi)學者對2～14歲哮喘患兒進行調(diào)查結(jié)果為52.7%共患AR［2］；MARINHO等［3］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒共患鼻結(jié)膜炎與喘息發(fā)作的頻率和嚴重度呈相關(guān)。哮喘共識指出：重癥哮喘患者普遍存在鼻炎，且中至重度鼻炎是未控制哮喘的預測因子，治療鼻部疾病有助于哮喘的控制［8］。

目前，臨床上兒童過敏性疾病的控制效果并不理想［9］。上氣道疾病常是導致患兒久咳不愈、哮喘難以控制、病情反復發(fā)作的重要原因。本組資料中顯示，入組患兒平均病程為（35.89±2.04）d。鼻噴激素具有良好的安全性而已被廣泛應用于臨床，但因起效較慢，需長期、持續(xù)用藥方能取得明顯的療效；且鼻噴霧劑一般直接作用到鼻腔黏膜表面，在需要迅速改善癥狀和黏膜炎癥等特定條件下，鼻噴激素難以滿足臨床需求［10］。普米克令舒是用于局部霧化吸入的激素劑型，其成分為布地奈德混懸液，廣泛用于哮喘的治療［11］。國內(nèi)外均有學者研究報道布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化或沖洗用于治療鼻部疾病的報道［12?13］。本研究使用有脈沖振蕩功能的壓縮霧化吸入機，將其與3%高滲鹽水短療程（≤1周）聯(lián)合輔助治療1周，其結(jié)果顯示，患兒的咳嗽、氣喘及鼻部等臨床癥狀明顯改善，臨床癥狀評分和鼻部癥狀評分均比常規(guī)治療組患兒降低明顯，PEF明顯升高，與對照組3項指標相比均有統(tǒng)計學意義；部分患兒在治療3 d復查時，即顯示各種臨床癥狀與指標明顯好轉(zhuǎn)。CT檢查顯示患兒鼻竇病變明顯消失。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，輔助高滲鹽水聯(lián)合布地奈德經(jīng)鼻霧化治療，確實可以在短期內(nèi)收到較好的臨床療效。且臨床隨訪3個月結(jié)果也顯示，患兒慢性咳嗽癥狀消失，哮喘控制良好。

本研究利用高滲鹽水聯(lián)合布地奈德鼻霧化進行治療具有以下特點：（1）使用帶有脈沖振蕩功能的壓縮霧化吸入機，能使藥液氣霧進入并沉積于鼻腔深處及鼻竇，藥物分布范圍廣；（2）每次霧化需5 min左右的持續(xù)給藥，有助于黏膜吸收；（3）藥物顆粒直徑值為3.6 μm左右，更適合黏膜吸收；（4）給予普米克令舒前先使用3%高滲鹽水經(jīng)霧化，可改變黏膜滲透壓，而起到減輕黏膜水腫、打開竇口、便于氣溶膠有效地沉積在鼻竇腔內(nèi)。另有提出高滲鹽水能提升黏液纖毛傳輸功能與抗炎作用［12］；從而也說明，聯(lián)合應用高滲鹽水更能進一步提高療效；并可避免麻黃素滴鼻液等藥物對兒童的副作用。

呼吸道過敏性疾病根據(jù)免疫發(fā)生機制可分為：IgE介導、非IgE介導及混合介導。IgE介導者現(xiàn)發(fā)病機制明確；除IgE外，在一些過敏個體血清中雖未檢測到IgE抗體，卻檢測出較高水平與食物有關(guān)的IgG抗體，是否參與過敏性疾病的發(fā)病過程尚不明確。國外學者認為［15］，許多人們最常食用的食物，在人體完全消化分解成氨基酸、甘油和單糖時，免疫系統(tǒng)把其當成有害物質(zhì)而產(chǎn)生過度保護性免疫反應，產(chǎn)生的食物特異性IgG抗體，可引起全身組織發(fā)生炎性病變，如哮喘、濕疹等。本研究從治療的角度進行了探索研究顯示，輔助應用高滲鹽水聯(lián)合布地奈德聯(lián)合治療后，除IgE組PEF%值高于非IgE組以外，臨床癥狀與鼻部癥狀評分在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。筆者認為，特異性lgG抗體可能參與了過敏性疾病的發(fā)生與發(fā)展過程；但需待深層次的研究。

本研究未對聯(lián)合療法的分子機制進行進一步研究，樣本量有限，故研究結(jié)果可能存在一定偏差。希望借此研究起到拋磚引玉的效果，吸引更多醫(yī)務工作者參與到聯(lián)合治療方案的研究中，從而在臨床推廣應用。

綜上所述，高滲鹽水聯(lián)合布地奈德經(jīng)鼻霧化輔助治療上氣道咳嗽綜合征或哮喘合并鼻部病變患兒，相對于傳統(tǒng)的治療方法，該療法療效顯著；對于兒童患者更為安全，可操作性強。值得臨床推廣應用。

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