侯曉靜，吳莉萍，張蓉蓉，王志紅

(1.上海杉達(dá)學(xué)院國際醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，上海 201209；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025)

妊娠滿28周至37周之間發(fā)生的分娩稱為早產(chǎn)(preterm delivery，PTL)。早產(chǎn)兒在成活率、早期喂養(yǎng)、體格發(fā)育及成年后某些疾病風(fēng)險(xiǎn)等方面，均面臨著比足月產(chǎn)兒更多的挑戰(zhàn)，因此早產(chǎn)預(yù)防是孕期保健工作的重要內(nèi)容。復(fù)合維生素作為一種富含人體所需的多種維生素和礦物質(zhì)的營養(yǎng)保健用品，近年來在孕期保健中的應(yīng)用越來越廣泛。復(fù)合維生素補(bǔ)充可改善母體營養(yǎng)環(huán)境，為胎兒發(fā)育提供良好的生長條件，已有研究證實(shí)孕期復(fù)合維生素補(bǔ)充可促進(jìn)胎兒長骨生長[1]，但作為一種外源性的營養(yǎng)補(bǔ)充劑，復(fù)合維生素是否會在復(fù)雜的人體代謝環(huán)境中對改善母親妊娠結(jié)局發(fā)揮作用，尚需大量有效的臨床研究驗(yàn)證。本研究通過探索在正常飲食的基礎(chǔ)上額外補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑對早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響及其可能機(jī)制，以期為科學(xué)、合理地指導(dǎo)孕期營養(yǎng)保健提供依據(jù)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究于2014年8月至2015年5月期間，在上海市3所三級甲等醫(yī)院產(chǎn)科開展研究，共選取符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)婦612例。

1.1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)婦年齡20～40歲；②具有行為自知能力；③自愿參加研究，承諾如實(shí)提供食物、藥物、維生素和礦物質(zhì)服用情況，以及病史和生活史的相關(guān)信息。所有孕婦在征得同意后簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)人工途徑受孕；②合并心臟病、結(jié)核、HIV感染、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等慢性全身性疾?。虎墼星?個(gè)月及孕期有放射線及化學(xué)物品接觸史；④孕期有不安全用藥史、手術(shù)史、長期用藥史；⑤因外傷、嚴(yán)重精神刺激等外界因素引起早產(chǎn)。

1.1.2 分組方法

研究對象補(bǔ)充的復(fù)合維生素制劑每片含維生素A(1.2mg)、維生素B1(1.6mg)、維生素B2(1.8mg)、維生素B6(2.6mg)、維生素B12(24.0μg)、維生素C(0.1g)、維生素D3(12.5μg)、維生素E(15mg)、生物素(0.2mg)、葉酸(0.8mg)、煙酰胺(19mg)、泛酸鈣(10mg)、鈣(0.125g)、磷(0.125g)、鎂(0.1g)、銅(1mg)、鋅(7.5mg)、鐵(60mg)，每日1片。根據(jù)孕中晚期(孕13周～分娩)補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑的情況，將研究對象分為兩組：①復(fù)合維生素組：補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑≥13周；②對照組：未補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑或補(bǔ)充時(shí)間<13周。

1.2研究方法

研究者通過面談和查閱病例的方式獲取相關(guān)資料。

1.2.1一般資料

包括產(chǎn)婦年齡、配偶年齡、孕前(body mass index，BMI)、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史、吸煙史、是否使用孕婦專用奶粉以及用藥史、慢性病病史等。

1.2.2孕期補(bǔ)充復(fù)合維生素情況

收集的資料包括：①孕期補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑的名稱、補(bǔ)充劑量、開始和結(jié)束的時(shí)間；②有無同時(shí)補(bǔ)充其他營養(yǎng)補(bǔ)充劑(含名稱、劑量、開始和結(jié)束時(shí)間)。

1.2.3相關(guān)妊娠結(jié)局指標(biāo)

通過查閱病歷獲得分娩孕周、妊娠期血紅蛋白值和血小板計(jì)數(shù)等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對所有資料進(jìn)行雙人核查和錄入，檢查異常值和邏輯錯(cuò)誤。使用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以t檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料兩組間的比較，卡方檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的組間比較，以O(shè)R值描述早產(chǎn)(妊娠周數(shù)<37周)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1研究對象的基本情況

本次研究中，共納入研究對象612例，剔除數(shù)據(jù)不全者，有效樣本600例。產(chǎn)婦年齡21～40歲，配偶年齡21～52歲。復(fù)合維生素組和對照組產(chǎn)婦在自身年齡、配偶年齡、孕前BMI、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史、主動吸煙、被動吸煙、使用孕婦專用奶粉等幾個(gè)方面，組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表1。

Table 1 Baseline comparison of general information of puerperants between two

2.2復(fù)合維生素組與對照組早產(chǎn)發(fā)生率的比較

復(fù)合維生素組(孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素≥13周)的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2復(fù)合維生素組與對照組早產(chǎn)發(fā)生率的比較[n(%)]

Table 2 Comparison of preterm birth rate between multi-vitamins group and control group[n(%)]

2.3復(fù)合維生素補(bǔ)充與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

復(fù)合維生素和對照組均有部分孕婦在孕中晚期有補(bǔ)充鈣-維生素D制劑的經(jīng)歷。本研究中以“是否補(bǔ)充鈣-維生素D制劑”作為分層因素(均為鈣與維生素D復(fù)合型制劑，每日攝入量500～600mg。未補(bǔ)充或補(bǔ)充時(shí)間<5周定義為“否”；補(bǔ)充鈣劑持續(xù)時(shí)間≥5周定義為“是”)，采用分層卡方檢驗(yàn)提取ORMH，探索母親孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，調(diào)整“是否補(bǔ)充鈣-維生素D”這一混雜因素后，復(fù)合維生素組早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為對照組的24.6%(ORMH=0.246，95%CI:0.138～0.439)，見表3。

表3 復(fù)合維生素補(bǔ)充與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[n(%)]

注：ORMH為調(diào)整“是否補(bǔ)充鈣-維生素D”這一混雜因素后的OR，*P<0.01。

2.4復(fù)合維生素降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制探索

為了進(jìn)一步探索復(fù)合維生素補(bǔ)充預(yù)防早產(chǎn)發(fā)生的可能機(jī)制，本研究對所有研究對象在孕12～14周建卡、孕32～35周時(shí)的血常規(guī)報(bào)告進(jìn)行了分析。研究發(fā)現(xiàn)，初建卡時(shí)兩組孕婦外周血液常規(guī)檢查并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但孕32～35周補(bǔ)充復(fù)合維生素的孕婦外周血液中的血紅蛋白濃度高于對照組，而血小板計(jì)數(shù)低于對照組，見表4和表5，提示孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑可通過改善血液環(huán)境達(dá)到降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用。

表4 復(fù)合維生素補(bǔ)充對孕晚期血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)的影響

表5血紅蛋白濃度在兩組孕婦中的分布情況[n(%)]

Table 5 Distribution of hemoglobin concentration in two groups[n(%)]

3討論

3.1孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素可顯著降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

早產(chǎn)是造成圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的首要原因，全球范圍內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率一直居高不下，2012年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的《全球早產(chǎn)兒報(bào)告》(the global action report on preterm birth)公布全球早產(chǎn)率約11.10%[2]；2016年世界早產(chǎn)兒日宣傳活動中，中國國家衛(wèi)生計(jì)生委指出目前中國早產(chǎn)發(fā)生率約7%[3]。本次研究納入有效樣本600例，總和早產(chǎn)率11.52%(62/538)，由于研究對象均來自三級甲等醫(yī)院，高危妊娠入院率高于其他較低層級的醫(yī)院，早產(chǎn)率高出平均水平屬意料之中。

近年來隨著人們生活條件的改善和保健意識的增強(qiáng)，復(fù)合維生素制劑逐漸成為孕婦選擇的重要營養(yǎng)保健品。國外已有研究發(fā)現(xiàn)[4]，復(fù)合維生素補(bǔ)充可以促進(jìn)脂肪氧化和線粒體代謝，增加人體總的能量代謝及腦血流量,從而促進(jìn)母體新陳代謝，同時(shí)復(fù)合維生素中含有鈣、鎂、磷、鐵、鋅、維生素D、維生素A、維生素K、維生素E等各種營養(yǎng)成分，孕期補(bǔ)充復(fù)合維生素之后母體內(nèi)將會發(fā)生復(fù)雜的代謝變化。這些變化是否會通過直接或間接的過程對孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響？目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究將孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素持續(xù)時(shí)間超過13周的孕婦作為維生素組，未補(bǔ)充復(fù)合維生素或補(bǔ)充持續(xù)時(shí)間不足13周的孕婦作為對照組，比較兩組在早產(chǎn)發(fā)生率上的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素補(bǔ)充組早產(chǎn)發(fā)生率為5.31%，對照組早產(chǎn)發(fā)生率22.11%，兩組早產(chǎn)發(fā)生率存在顯著差異，即復(fù)合維生素補(bǔ)充對降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有明顯作用。

部分孕婦在補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑的同時(shí)還會另外補(bǔ)充鈣-維生素D制劑，鑒于已有報(bào)道孕產(chǎn)婦血鈣和維生素D水平可能與早產(chǎn)有一定相關(guān)[5-6]，本研究為了更進(jìn)一步明確復(fù)合維生素補(bǔ)充對預(yù)防早產(chǎn)的貢獻(xiàn)程度，以“是否補(bǔ)充鈣-維生素D劑”作為混雜因素進(jìn)行控制，以分層卡方檢驗(yàn)分析提取OR值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在控制了“是否補(bǔ)充鈣-維生素D制劑”這一混雜因素后，復(fù)合維生素補(bǔ)充組孕婦的早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅為對照組的24.6%，即孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素13周以上是早產(chǎn)發(fā)生的顯著保護(hù)因子。

3.2復(fù)合維生素降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的中間機(jī)制

為了進(jìn)一步研究孕中晚期復(fù)合維生素補(bǔ)充對早產(chǎn)的保護(hù)性作用的可能機(jī)制，本研究探索了維生素補(bǔ)充組、對照組孕婦在血紅蛋白量、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)上的差異。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)兩組孕婦血紅蛋白量、血小板計(jì)數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。孕32～25周血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，維生素補(bǔ)充組外周血液中血紅蛋白量高于對照組，而血小板計(jì)數(shù)低于對照組。

妊娠晚期由于血液稀釋等原因，孕婦貧血比較多見。Sukrat等[7]綜合了全球1990～2011年發(fā)表的妊娠期血紅蛋白濃度與妊娠結(jié)局關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，通過系統(tǒng)評價(jià)和Mate分析對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合后指出，妊娠晚期孕婦血紅蛋白濃度偏低(<110g/L)會增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，而且隨著血紅蛋白濃度逐漸增高(90g/L，100g/L，110g/L)，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降(OR分別是3.14、2.61、1.18)；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)血紅蛋白濃度>140g/L是早產(chǎn)發(fā)生的保護(hù)性因子(OR為0.50)。本研究中復(fù)合維生素組孕婦平均血紅蛋白濃度高于對照組，其中濃度<110g/L的人數(shù)比例為17.52%，而對照組這一比例高達(dá)34.16%。研究結(jié)果與Sukrat等通過Mate分析得出的結(jié)論一致，提示妊娠中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素可通過提高孕婦血紅蛋白濃度、降低貧血發(fā)生率的途徑，間接達(dá)到預(yù)防早產(chǎn)的目的。

本研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)合維生素持續(xù)補(bǔ)充可減少妊娠晚期外周血液血小板計(jì)數(shù)，一定程度上改善了妊娠晚期孕婦的血液高凝狀態(tài)，減少了因凝血功能過強(qiáng)而導(dǎo)致的產(chǎn)科并發(fā)癥。凝血功能增強(qiáng)是妊娠晚期的一種生理現(xiàn)象，是產(chǎn)后止血的重要機(jī)制之一，但血液高凝狀態(tài)可引起許多產(chǎn)科并發(fā)癥，如妊娠高血壓疾病、胎盤早剝、胎盤梗死等，這些產(chǎn)科并發(fā)癥是導(dǎo)致孕婦早產(chǎn)的常見直接原因。2014年李惠卿等[8]對173名早產(chǎn)孕婦的血液標(biāo)本進(jìn)行檢測分析發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)孕婦產(chǎn)前血液呈高凝狀態(tài)，血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)、血小板壓積(platelet hematocrit，PCT)均高于對照組；2015年Isik等[9]發(fā)現(xiàn)血小板壓積、血小板計(jì)數(shù)可預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生；2017年一項(xiàng)最新發(fā)表的系統(tǒng)綜述文獻(xiàn)也指出[10]，低劑量抗血小板藥物(阿司匹林、雙嘧達(dá)莫)能降低妊娠高血壓疾病孕婦的早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使用抗血小板藥物治療的孕婦發(fā)生<37周早產(chǎn)、<34周早產(chǎn)的機(jī)會(RR)分別為0.93、0.86。這項(xiàng)包含了28 797例樣本的mate分析證實(shí)了改善血液凝血狀態(tài)對預(yù)防早產(chǎn)的作用，與本研究對復(fù)合維生素降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制的推斷結(jié)論一致。

綜上所述，孕中晚期補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑可顯著降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；復(fù)合維生素制劑中所含的多種營養(yǎng)成分被人體吸收后，可提升孕婦血紅蛋白濃度、降低血小板計(jì)數(shù)，從而進(jìn)一步地通過預(yù)防貧血、改善血液高凝狀態(tài)而達(dá)成預(yù)防早產(chǎn)的作用。因此，孕中晚期持續(xù)補(bǔ)充復(fù)合維生素制劑可作為孕期保健措施之一?；诒狙芯康臄?shù)據(jù)特征，建議補(bǔ)充劑量為每日1片，至少從孕13周起開始補(bǔ)充，補(bǔ)充持續(xù)時(shí)間宜在13周以上。臨床實(shí)踐中，尚需結(jié)合個(gè)體孕婦的具體營養(yǎng)狀況實(shí)施個(gè)性化的指導(dǎo)。

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