李秀 男秦 張浚鵬 馬傳宇 王行立 吳東軍 陳驍馳

[摘要] 目的 分析比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林不同給藥方式治療晚期前列腺癌患者的效果及對患者血清前列腺特異性抗原（PSA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和miRNA-34a（miR-34a）的影響。 方法 選取2015年2月～2016年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接診的80例晚期前列腺癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組各40例。研究組患者口服比卡魯胺并皮下注射戈舍瑞林，當(dāng)PSA<0.2 ng/mL時(shí)停止服用這兩種藥物，而當(dāng)PSA>4 ng/mL時(shí)則繼續(xù)服用這兩種藥物，而對照組患者給予持續(xù)性給藥。檢測并記錄治療前后兩組患者血清PSA、VEGF、miR-34a以及排尿梗阻情況，以及比較兩組治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率、平均治療費(fèi)用。 結(jié)果 治療后3、6、9個(gè)月以及12個(gè)月兩組患者血清PSA、VEGF、miR-34a及排尿梗阻發(fā)生率均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，研究組的總緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；研究組患者的治療費(fèi)用明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組患者均有不同程度的不良反應(yīng)出現(xiàn)，但二者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林間歇以及持續(xù)給藥方式均可以改善晚期前列腺癌患者血清PSA、VEGF和miR-34a，而間歇型給藥方式效果更加明顯，效果良好。

[關(guān)鍵詞] 比卡魯胺；戈舍瑞林；前列腺癌；血清前列腺特異性抗原；血清VEGF

[中圖分類號] R737.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）02（c）-0053-04

Comparison of the effects of different ways of giving Bicalutamide combined with Goserelin in the treatment of advanced prostate cancer and influence on the expression of serum PSA， VEGF and miR-34a

LI Xiunan QIN Jie ZHANG Junpeng MA Chuanyu WANG Xingli WU Dongjun CHEN Xiaochi

Department of Urology， the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 116600， China

[Abstract] Objective To analyze the effects of different ways of giving Bicalutamide combined with Goserelin in the treatment of advanced prostate cancer and influence on the expression of serum prostate-specific antigen （PSA）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and miRNA-34a （miR-34a）. Methods From February 2015 to December 2016， 80 patients with advanced prostate cancer in the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University were selected as research objects， and divided into study group and control group by random number table， with 40 cases in each group. The study group was treated with oral Bicarbonide and subcutaneous injection of Goserelin， when PSA< 0.2 ng/mL， stop taking these two drugs， and when PSA>4 ng/mL， continue to take these two drugs. The control group was given continuous medication. The serum PSA， VEGF， mir-34a and the incidence of urinary tract obstruction were detected and recorded before and after treatment， and the treatment effect， the incictence of adverse effects， the average treatment cost between two groups were compared. Results The serum PSA， VEGF， mir-34a and urinary obstruction of patients in the two groups after treatment for 3， 6， 9 months and 12 months were all lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the overall response rate in the study group was higher than control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）， the average treatment cost in the study group was lower than control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）， both groups had different levels of adverse reactions， but they were compared， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Bicalutamide combined with Goserelin intermittent and continuous administration all can improve the serum PSA， VEGF and miR-34a in patients with advanced prostate cancer， while the effect of intermittent administration is more obvious， and the effect is good.

[Key words] Bicalutamide； Goserelin； Prostate cancer； Serum prostate-specific antigen； Serum VEGF

有調(diào)查表明，前列腺癌是常出現(xiàn)在全球老年男性前列腺組織中的一種惡性腫瘤[1]。前列腺特異性抗原（PSA）是一種由前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮分泌的蛋白酶，可以用于前列腺癌診斷及判斷內(nèi)分泌治療效果及預(yù)后情況，是臨床上常用的一種檢測指標(biāo)；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種多功能細(xì)胞生長因子，能特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)生成腫瘤血管；多種腫瘤和腫瘤細(xì)胞系中都存在血清miRNA-34a（miR-34a）的表達(dá)缺失或下調(diào)[2]。因此提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量尤為重要。還有研究表明，長期的持續(xù)性激素給藥治療會導(dǎo)致患者的預(yù)后生活質(zhì)量（智力下降、性欲下降等）下降，患者滿意度較低，而間歇性激素給藥可在一定程度上改善上述不良后果?；诖?，本文采用間歇性與持續(xù)性兩種不同用藥方法對晚期前列腺癌患者進(jìn)行對比研究，現(xiàn)將報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月～2016年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的80例晚期前列腺癌患者作為研究對象，本研究病例選取標(biāo)準(zhǔn)及評判標(biāo)準(zhǔn)均根據(jù)中華人民共和國原衛(wèi)生部2011年發(fā)布的《中國男性前列腺癌MRS體素診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在入選前1個(gè)月已確認(rèn)前列腺癌突破包膜的患者；②血清PSA≥10 μg/L的患者；③愿意參加且積極配合治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①需要復(fù)雜的全面監(jiān)測和處理的嚴(yán)重心肺疾病者；②嚴(yán)重肝腎功能不全或衰竭者；③有顯著呼吸系統(tǒng)疾病者，最近因呼吸道感染有明顯發(fā)熱、喘息、鼻塞和咳嗽等；④有精神病史者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為研究組和對照組，每組40例。其中研究組年齡54～77歲，平均（67.6±3.9）歲；病程1～1.8年，平均（1.4±0.2）年。對照組年齡55～78歲，平均（68.2±4.3）歲；病程1～2年，平均（1.5±0.3）年。兩組患者在年齡等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者及患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

研究組患者給予口服比卡魯胺（AstraZeneca GmbH生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20100125），每次50 mg，且輔助注射戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：19990231），每次3.6 mg，每月1次，且每月予以復(fù)查1次，當(dāng)患者血清PSA<0.2 ng/mL時(shí)，則停止使用該兩種藥物；當(dāng)患者血清PSA>4 ng/mL時(shí)，則繼續(xù)使用該兩種藥物。對照組患者則給予持續(xù)性給藥，用法用量同研究組。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測并記錄兩組患者治療前后的血清PSA、血清VEGF、血清miR-34a以及患者排尿梗阻情況。血清PSA、VEGF和miR-34a的測定，將所有患者于清晨時(shí)空腹抽取3 mL血液于試管中，靜置0.5 h，然后200 r/min的速度分離出血清，并放入到Ependoff管中，將抽取的血清放置到-20℃的冰箱中予以保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行血清PSA、VEGF測定，血清miR-34a采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行測定，由德國拜耳公司生產(chǎn)的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（ACCESS2）。統(tǒng)計(jì)并記錄治療后兩組患者治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率、平均治療費(fèi)用，并對其結(jié)果進(jìn)行比較分析。根據(jù)《癌癥病人三階梯止痛療法的指導(dǎo)原則》[4]中有關(guān)療效評判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，完全緩解：視覺模擬疼痛（VAS）評分0～2；部分緩解：VAS評分3～4分；輕度緩解：VAS評分5～6分；無緩解：VAS評分≥7分。其中總緩解=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量的方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清PSA比較

兩組患者治療前PSA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后3、6、9個(gè)月以及12個(gè)月兩組患者PSA均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清VEGF比較

兩組患者治療前VEGF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后3、6、9個(gè)月以及12個(gè)月兩組患者VEGF均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血清miR-34a比較

兩組患者治療前miR-34a比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后3、6、9個(gè)月以及12個(gè)月兩組患者miR-34a均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療后，兩組患者均取得了一定的療效，且對照組總緩解率為27.5%，研究組為8.25%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者排尿梗阻情況比較

兩組患者治療前排尿梗阻發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后3、6、9個(gè)月以及12個(gè)月兩組患者排尿梗阻發(fā)生率均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.5 兩組患者治療費(fèi)用比較

研究組與對照組平均治療費(fèi)用分別為（2843.5±2238.4）、（53790.4±3489.4）元，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后，兩組患者均有不同程度的不良反應(yīng)出現(xiàn)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表6。

3 討論

近年來，前列腺癌的發(fā)病率在逐年升高，但仍難以通過手術(shù)治療達(dá)到根治的目的[5]。有研究表明，前列腺癌是一種依賴雄性激素而生長的腫瘤，雄激素與雄激素受體結(jié)合刺激前列腺癌細(xì)胞增值、分裂，最終使得癌細(xì)胞不斷擴(kuò)散從而威脅人的生命健康[6-8]。其中前列腺癌占90%以上[9-10]。據(jù)調(diào)查，年齡小于50歲的群體發(fā)病率相對較低，年齡在55歲之后發(fā)病率逐漸升高，70歲以上為發(fā)病率的高峰期，但家族遺傳的發(fā)病年齡相對較早[11-13]。

據(jù)臨床醫(yī)學(xué)研究顯示[14-16]，對于早期前列腺患者通常采用放射性粒子植入術(shù)、根治前列腺切除術(shù)、根治性外放射性治療等方法進(jìn)行治療；對于中期前列腺癌患者采用綜合治療方法；而對于晚期前列腺癌患者以內(nèi)分泌治療為主。比卡魯胺和戈舍瑞林治療是目前治療晚期前列腺癌最常用的內(nèi)分泌治療方法[17-19]。比卡魯胺是雄激素受體的競爭性抑制劑，具有抑制雄激素對前列腺細(xì)胞的生長和調(diào)節(jié)的能力，而且能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制前列腺腫瘤細(xì)胞的生長，且血漿消除的半衰期較長，服用也較為方便[18]。戈舍瑞林作為多聚緩釋植入劑，通過降低血清睪酮濃度，從而能夠抑制前列腺癌細(xì)胞的生長，最終降低患者血清睪酮水平。比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林持續(xù)給藥后可使患者的雄激素被抑制，而這種治療方式在一定程度上會導(dǎo)致患者性欲低下、精神抑郁、智力低下、勃起功能障礙等，最終降低患者的生活質(zhì)量。臨床試驗(yàn)表明，晚期前列腺癌持續(xù)性激素治療后患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了20%，并且對胰島素的敏感性有所下降，而低密度脂蛋白及三酰甘油有了進(jìn)一步的升高。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，持續(xù)性給藥的患者治療后生活質(zhì)量較差，滿意度較低。

近年來，間歇性內(nèi)分泌治療越來越受到了患者的青睞，由于其使用激素少，上述排尿梗阻情況等副作用得以減輕。間歇性內(nèi)分泌治療的理論基礎(chǔ)是間斷進(jìn)行全雄激素抑制，通過補(bǔ)充雄激素，存活的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到正常的分化途徑，從而凋亡能力得到恢復(fù)[20-22]。PSA作為前列腺癌的標(biāo)志物，與前列腺癌的各指標(biāo)具有相關(guān)性。臨床上可以通過檢測血清PSA進(jìn)行前列腺癌的診斷。而血清VEGF作為血管生成的調(diào)控因子，可有效結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而增強(qiáng)血管通透性。此外，血清VEGF有利于降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)新生血管的生長。miR-34a具有抑制腫瘤基因的功能，存在于人體及動物的血清中，可以作為一些疾病的標(biāo)志物。而一些腫瘤細(xì)胞的存在可能會降低血清內(nèi)miR-34a的表達(dá)。

本研究結(jié)果提示，比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林間歇給藥方式對晚期前列腺癌患者進(jìn)行治療，可以有效降低患者血清PSA和VEGF，提高了患者血清miR-34a的表達(dá)值，效果顯著。經(jīng)過治療，患者的排尿梗阻情況也有了明顯的改善，所有患者均降低到了10%左右，且采用間歇性給藥治療的患者總緩解率為82.5%，而采用持續(xù)性給藥僅為27.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相差較小。此外，間歇給藥方式患者的治療費(fèi)用較低，老年患者更容易接受。

綜上所述，比卡魯胺聯(lián)合戈舍瑞林治療晚期前列腺癌可以有效降低患者的血清PSA以及血清VEGF，提高血清miR-34a的表達(dá)，且間歇性給藥治療比持續(xù)性給藥治療臨床療效顯著，不會增加患者治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得推廣。

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（收稿日期：2017-09-19 本文編輯：萬 平）