楊 瑩 關(guān)紅梅 陳宛麗 王 舒 劉 冰

血液腫瘤是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，在小兒中有比較高的發(fā)病率。當(dāng)前隨著化療方案的不斷改進(jìn)、支持治療的加強(qiáng)、多藥聯(lián)合方案的應(yīng)用，小兒血液腫瘤的預(yù)后已有很大改善[1]。但是當(dāng)前很多患兒由于本身疾病及其治療所引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥具有相當(dāng)高的發(fā)生率及死亡率[2]。粒細(xì)胞缺乏感染是兒童血液腫瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一[3-4]。主要在于患兒免疫功能低下，化療后繼發(fā)中性粒細(xì)胞缺乏，粘膜損傷，導(dǎo)致機(jī)體抵御病原微生物侵入能力下降[5]。粒細(xì)胞缺乏感染是導(dǎo)致60%急性白血病患者死亡的直接原因，革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽(yáng)性菌、真菌的入侵機(jī)體可引起感染[6]。FLAG[氟達(dá)拉賓、阿糖胞苷(Ara-C) 、粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)]方案為治療兒童血液腫瘤的常見(jiàn)方案，有一定的緩解效果，但是毒副反應(yīng)比較強(qiáng)烈。兒童血液腫瘤方案就是把Ara-C減為常規(guī)劑量，并且在化療前不用G-CSF，當(dāng)前在臨床上廣泛使用[7-9]。本文評(píng)估了改良FLAG治療兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染的療效，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以86例從2014年2月至2017年1月于我院就診的兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：監(jiān)護(hù)人知情同意本研究；年齡3～12歲；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于0.5×109/L；經(jīng)臨床、血液、骨髓象、病原菌培養(yǎng)檢查確診為兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染；研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)抽簽法將兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各43例，兩組患者的基礎(chǔ)資料(性別、年齡、疾病分型、感染部位、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)等)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體如表1所示。

表1 兩組患兒基礎(chǔ)資料對(duì)比

1.2 治療方法

對(duì)照組：給予常規(guī)FLAG方案治療，F(xiàn)lu 50 mg/d，靜滴持續(xù)30 min，持續(xù)1～5 d；Ara-C 2.0 g/(m·d)，F(xiàn)lu后4 h，靜滴1～5 d；G-CSF 300 μg/d，皮下注射0～5 d。

觀察組：給予改良FLAG方案治療，F(xiàn)lu 50 mg/d，靜滴持續(xù)30 min，持續(xù)1～5 d；Ara-C 0.5 g/(m·d)，F(xiàn)lu后4 h，靜滴1～5 d；G-CSF μg/d，皮下注射0～5 d。

兩組治療與觀察3個(gè)療程。在治療期間都給予抗感染治療，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素，常規(guī)應(yīng)用止吐、保護(hù)臟器、增強(qiáng)免疫等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床癥狀、體征、血象、骨髓象等情況分為三級(jí)，分別為完全緩解、部分緩解、未緩解。完全緩解：患者臨床癥狀消失，外周血象、骨髓原始細(xì)胞正常；部分緩解：患者臨床癥狀、外周血象、骨髓原始細(xì)胞中有一項(xiàng)未緩解；未緩解：患者臨床癥狀、外周血象、骨髓原始細(xì)胞中有兩項(xiàng)及以上未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，或惡化。有效=完全緩解+部分緩解。血清IL-8和IL-6檢測(cè)：采集清晨空腹外周血5 ml，肝素抗凝后以2000 rpm/min離心10 min，選擇上層血清采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)IL-8和IL-6含量，試劑盒購(gòu)自美國(guó)B&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。IL-2參考范圍：1.1～9.8 pg/ml。IL-6參考范圍：1.7～16.6 pg/ml。生存狀況：所有患者隨訪(fǎng)至今，觀察并記錄兩組患者的生存期、無(wú)病生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.00軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比表示，對(duì)比方法包括Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、卡方分析等，檢驗(yàn)結(jié)果以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率比較

經(jīng)治療后，觀察組有效率為65.1%，對(duì)照組有效率為62.8%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組有效情況比較/例

2.2 血清IL-8和IL-6表達(dá)情況比較

觀察組治療后血清IL-8和IL-6含量為(13.33±1.33)pg/ml和(8.04±1.21)pg/ml，而對(duì)照組分別為(56.34±7.14)pg/ml和(22.29±7.42)pg/ml，都明顯低于治療前(P<0.05)；且治療后與對(duì)照組相比，觀察組患者血清IL-8和IL-6含量均顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清IL-8和IL-6表達(dá)情況比較

2.3 生存時(shí)間比較

對(duì)患者隨訪(fǎng)至今，觀察組患者的生存期為(36.45±12.38)個(gè)月，無(wú)病生存期為(28.45±11.73)個(gè)月；對(duì)照組患者的生存期為(23.49±10.87)個(gè)月，無(wú)病生存期為(19.87±12.45)個(gè)月，經(jīng)t檢驗(yàn)，觀察組患者的生存期和無(wú)病生存期均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組隨訪(fǎng)生存時(shí)間比較月)

3 討論

兒童血液腫瘤當(dāng)前在我國(guó)的發(fā)病人數(shù)比較多，死亡率比較高，臨床治療難度較大。其在起病急緩不一，患兒主要臨床癥狀為出血、感染、發(fā)熱和貧血等，具體病因目前尚不完全明確，其病因可能與物理因素、化學(xué)因素、遺傳因素等有關(guān)[10-11]。盡量大劑量化療后聯(lián)合新藥物的應(yīng)用使得能提高近期療效，但是遠(yuǎn)期療效不佳，患者多死于各種并發(fā)癥與合并癥。中性粒細(xì)胞缺乏感染為血液腫瘤的常見(jiàn)合并疾病，具體發(fā)病機(jī)理尚未被完全闡明，但相關(guān)學(xué)者認(rèn)為可能同腫瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)、細(xì)胞毒藥物對(duì)胃腸道粘膜的急性損傷等有關(guān)[12]。比如大劑量化療藥物可引起組織的炎癥反應(yīng)，可發(fā)生組織的壞死，隨后發(fā)生滲出，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏感染的發(fā)生[13]。

目前治療兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染采用聯(lián)合化療，但是兒童多不能耐受強(qiáng)烈化療，因此目前的治療手段不能滿(mǎn)足臨床需要[14]。Ara-C能直接抑制白血病細(xì)胞，是對(duì)兒童血液腫瘤治療效果較好的藥物之一，有較好的近期療效[15]。本研究顯示治療后觀察組與對(duì)照組的有效率分別為65.1%和62.8%，兩組有效率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明FLAG方案與改良FLAG方案的應(yīng)用都有很好的近期效果。

人體免疫細(xì)胞可合成分泌多種微量多肽因子，對(duì)維持機(jī)體生理平衡及抵抗腫瘤有重要作用。IL-6是1種有多種生物活性的細(xì)胞因子，是由活化后的單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等釋放出的第二信使，能激活巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞，也可作為內(nèi)源性致熱源參與炎癥反應(yīng)。IL-8由Th2細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，可增加炎癥介質(zhì)的合成及釋放，正反饋激活細(xì)胞因子的生物學(xué)作用[16-17]。目前多用IL-8和IL-6水平來(lái)評(píng)價(jià)感染情況，患者感染程度和炎癥反應(yīng)程度與血中IL-8、IL-6濃度呈正相關(guān)關(guān)系。本研究顯示觀察組治療后的血清IL-8和IL-6含量為(13.33±1.33)pg/ml和(8.04±1.21)pg/ml，而對(duì)照組分別為(56.34±7.14)pg/ml和(22.29±7.42)pg/ml，都明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)治療后與對(duì)照組相比，觀察組患者血清IL-8和IL-6含量均顯著降低(P<0.05)。顯示采用改良FLAG方案能抑制炎癥因子的表達(dá)。從機(jī)制上分析，氟達(dá)拉賓是一種嘌呤類(lèi)似物，可促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，但是還有強(qiáng)烈的免疫抑制作用[18]。氟達(dá)拉賓與Ara-C 聯(lián)合具有協(xié)同作用，能在短時(shí)間內(nèi)最大限度地殺傷白血病細(xì)胞，而且沒(méi)有交叉耐藥發(fā)生，小劑量Ara-C的應(yīng)用具有更小的毒副作用，能明顯減輕骨髓抑制毒性及降低感染率，從而抑制炎癥反應(yīng)[19]。

患兒出現(xiàn)腹部癥狀是兒童血液腫瘤接受化療后中性粒細(xì)胞缺乏期發(fā)生嚴(yán)重感染的臨床特征之一，死亡率較高。由于缺乏典型臨床癥狀和體征，導(dǎo)致醫(yī)生較難及時(shí)準(zhǔn)確的判斷出對(duì)患兒感染類(lèi)型，進(jìn)而縮短了患兒的生存時(shí)間。本研究對(duì)患者隨訪(fǎng)至今，觀察組患者的生存期為(36.45±12.38)個(gè)月，無(wú)病生存期為(28.45±11.73)個(gè)月；對(duì)照組患者的生存期為(23.49±10.87)個(gè)月，無(wú)病生存期為(19.87±12.45)個(gè)月，觀察組患者的生存期和無(wú)病生存期均顯著多于對(duì)照組(P<0.05)，本研究結(jié)果顯示應(yīng)用改良FLAG方案治療兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染，能延長(zhǎng)患兒的生存時(shí)間。其治療作用機(jī)制可能為G-CSF刺激白血病細(xì)胞的增殖及減低抗癌藥物對(duì)白血病細(xì)胞的致凋亡作用等[20]。不過(guò)本研究的病例比較少，具體的機(jī)制研究也不太明確，將在下一步進(jìn)行深入分析。

總之，改良FLAG治療兒童血液腫瘤合并粒細(xì)胞缺乏感染并不降低患者的近期療效，且可有效抑制血清IL-8和IL-6的表達(dá)，從而延長(zhǎng)患兒的生存質(zhì)量。

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