鄧李蓉 高元喜 鄧艷芳

乳腺癌患者的綜合治療將新輔助化療納入其中并占有重要地位，除了可以讓乳腺癌降期外，還是良好的體內(nèi)藥敏試驗，有助于提高保乳率與手術成功率，特別是具有適應證的患者從新輔助化療獲益得到一致認同[1]?，F(xiàn)階段對于新輔助化療評估的生物學指標尚無統(tǒng)一標準，而臨床上對于新輔助化療的預測評估價值也備受關注。增殖細胞核抗原Ki67是1種和細胞周期密切相關的蛋白質，有文獻指出其指標變化能有效地預測乳腺癌的復發(fā)及轉移情況[2]。本次研究結合國內(nèi)外相關文獻，并對5年內(nèi)到我院行乳腺癌新輔助化療的120例患者進行了回顧性分析，包括患者的臨床病理指標、Ki67的表達對預后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

調取5年內(nèi)到我院行乳腺癌新輔助化療的120例患者的臨床資料，并對其進行回顧性分析?；颊吣挲g28～66歲，平均(46.3±4.4)歲；絕經(jīng)前婦女57例，絕經(jīng)后婦女63例；TNM分期：Ⅱ期45例，Ⅲ期75例；經(jīng)WHO乳腺腫瘤組織學分型標準：浸潤性導管癌114例，低分化腺癌3例，黏液腺癌合并小管癌3例。所有患者均經(jīng)穿刺診斷為乳腺癌，且無放化療病史。入院后患者行常規(guī)乳腺、胸部影像學檢查，肝腎功能檢查，生化檢查，針對TNM分期晚的患者行全身骨掃描檢查以排除發(fā)生骨轉移的可能性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，且告知患者及家屬，并簽署知情同意書。

1.2 新輔助化療方法

本次使用的新輔助化療采用的方案包括TP、CEF、TEC方案，其中TP 24例、CEF 27例、TEC 69例。TP方案：75 mg/m2多西他賽(T)+400 mg/m2卡鉑(P)；CEF方案：600 mg/m2環(huán)磷酰胺(CTX)+70 mg/m2表柔比星(EPI)+500 mg/m25-氟尿嘧啶(5-FU)；TEC方案：75 mg/m2多西他賽(T)+70 mg/m2表柔比星(EPI)+600 mg/m2環(huán)磷酰胺(CTX)。持續(xù)治療3周為1個療程。

對比患者新輔助化療前后的Ki-67表達情況，若化療后相比化療前指標降低則納入降低組，若化療后相比化療前指標升高或無變化則納入未降低組。

1.3 Ki-67判定標準

根據(jù)美國2007年的ASCO/CAP評分系統(tǒng)對Ki67標準進行判定[3]，Ki67屬于核表達，其陽性標志為細胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒。采用視覺分級系統(tǒng)對Ki67的表達進行量化區(qū)分，采用百分比計算Ki-67表達的染色細胞，具體如下[4]：Ki67(-)為細胞核無棕黃色染色體出現(xiàn)，或染色陽性細胞數(shù)量在10%以下；Ki67(+)為染色陽性細胞數(shù)量在10%～25%；Ki67(++)為染色陽性細胞數(shù)量在25%～50%；Ki67(+++)為染色陽性細胞數(shù)量在50%以上。乳腺癌患者行分子分型時Ki67的染色陽性細胞數(shù)量若超過14%及以上則判定為陽性，若在14%以下則判定為陰性[5]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 新輔助化療病理有效率與病理生物學因素的關系

新輔助化療病理有效率為75.0%(90/120)。乳腺癌患者的化療病理有效率與月經(jīng)狀態(tài)、病理組織學類型、雌激素受體狀態(tài)無關(P>0.05)，與原發(fā)腫瘤大小、淋巴結轉移情況有關(P<0.01)，見表1。

表1 新輔助化療病理有效率與病理生物學因素的關系(例，%)

2.2 新輔助化療前后Ki67表達的變化

新輔助化療后患者的 Ki67陽性表達率為45.0%(54/120)，與化療前的82.5%(99/120)相比，顯著降低(χ2=36.36，P=0.00)。

2.3 新輔助化療病理有效率和Ki67表達之間的關系

化療前Ki67高表達組經(jīng)新輔助化療后有效率顯著高于Ki67低表達組，Ki67表達化療前后明顯下降組的病理有效率明顯高于輕度下降組病理有效率，見表2。

表2 新輔助化療病理有效率和Ki67表達之間的關系(例，%)

3 討論

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷升高，惡性腫瘤的治療也從單一模式發(fā)生了轉變，現(xiàn)階段對于惡性腫瘤的治療主要是綜合治療，包括局部治療和全身治療。既往對乳腺癌患者的治療僅僅局限于外科手術，現(xiàn)階段還加入了個體化、多樣化、全面化的治療手段，特別是化療已經(jīng)成為了主要的治療方式，且不可取代[6]。腫瘤組織對化療藥物的耐藥性和敏感性都是影響乳腺癌患者新輔助化療療效的重要因素，所以對患者用藥過程中化療的效果和生物學因子的相關性進行研究，并選擇適宜的、有效的化療藥物，對患者的預后起著重要的作用及意義，同時還能從一定程度上判定及預測患者的預后，讓患者的治療效果最優(yōu)化，是現(xiàn)階段醫(yī)務工作者關注的重點與熱點。新輔助化療對乳腺癌患者來說不僅能降低患者的癌癥分期，同時可以將已經(jīng)轉移的微小病灶消除，縮小手術的范圍，提高患者的保乳率、生存率及改善預后情況[7]。新輔助化療是評價乳腺癌患者治療效果的理想模式[8]，同時還能監(jiān)控化療藥物對腫瘤細胞的敏感性。有報道指出[9]，采用新輔助化療后患者的病理報告提示完全緩解，對患者的預后可作為一項獨立的因子，同時完全緩解患者可在一定時間內(nèi)獲得無病生存期并延長總生存期。所以若能尋找到有效評價新輔助化療患者預后的生物學指標，對于患者的個體方案制定及預后方向判定意義重大。

Ki67是國外學者發(fā)現(xiàn)的一種與細胞有絲分裂密切相關的細胞核抗原，只會在增殖細胞的細胞核內(nèi)檢測到該物質[10]，且沒有組織學特異性，Ki67在腫瘤產(chǎn)生、浸潤及轉移時會出現(xiàn)明顯的變化。相關研究指出[11]，Ki67不僅對DNA的合成有著重要的作用，同時還能調節(jié)細胞周期。由于Ki67的半衰期較短，表達具有時間特異性，同時只能在增殖細胞中才可檢測且能全面直觀地對增殖細胞的數(shù)量進行反饋，所以可作為檢測細胞增殖狀態(tài)的一種抗原，評價腫瘤細胞的增殖情況。Ki67對于腫瘤細胞的凋亡也有相應的價值，和多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后有關，是目前最可靠的檢測指標[12]。本次研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的病理緩解率與月經(jīng)狀態(tài)、病理組織學類型、雌激素受體狀態(tài)無關(P>0.05)，與原發(fā)腫瘤大小、淋巴結轉移情況有關(P<0.01)；新輔助化療后患者的 Ki67 表達百分數(shù)(45.0%)與化療前(82.5%)相比顯著降低。在病理有效率方面，Ki67高表達組的新輔助化療有效率明顯高于Ki67低表達組(P<0.01)；Ki67表達明顯下降組中病理有效率明顯高于輕度下降組病理有效率(P<0.01)。與既往研究結果相一致。

綜上所述，采用新輔助化療能有效地抑制腫瘤細胞的增殖，控制并緩解患者的病情。Ki67呈高表達狀態(tài)時提示患者行新輔助化療的效果良好，臨床上可將其作為判斷乳腺癌患者行新輔助化療后的生物學判定指標，同時其變化也可對患者的病情進行有效的評估。

[1] 李 莉，納智明，王建軍,等.復方斑蝥膠囊聯(lián)合新輔助化療對HER2陰性乳腺癌的療效及其對Ki67、ER和PR表達的影響〔J〕.中國生化藥物雜志，2015，19(11)：103-106.

[2] 卿時漢，黃克輝，張士寧,等.Ki67陽性乳腺癌患者新輔助化療前后MRI動態(tài)增強曲線和DWI的改變〔J〕.腫瘤基礎與臨床，2013，26(4)：328-330.

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[4] 桑 蝶，王佳玉，徐兵河,等.Ki67指數(shù)預測Luminal型HER2-乳腺癌新輔助化療療效的臨床價值〔J〕.癌癥進展，2016，14(3)：251-252，255.

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[9] 王建宇，巢 琳，孫永宏,等.新輔助化療對乳腺癌ki67、TopoⅡα表達的影響及其臨床意義〔J〕.醫(yī)學臨床研究，2013，30(10)：1935-1937.

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[12] 朱坤兵，徐 燦，李曉霞,等.乳腺癌分子分型與新輔助化療效果的關系〔J〕.中華乳腺病雜志(電子版)，2016，10(3)：166-169.