宋艷華 齊榮艷 馬麗萍 呂范永 劉榮梅 高孟秋

結核病目前仍然是一種威脅人類健康的重大傳染性疾病，據(jù)2017年WHO結核病年報報道，2016年全球估計有1040萬例新發(fā)患者，有167萬例死于結核病[1]。血行播散性結核病是結核分枝桿菌一次或反復多次進入血液循環(huán)、可累及全身多臟器系統(tǒng)病變的一種重癥結核病，以肺部血行播散性結核病最常見，但由于該病臨床特征缺乏特異性，導致疾病早期容易誤診[2-4]。而血液系統(tǒng)疾病因為血液細胞，尤其是白細胞計數(shù)減少，和免疫紊亂等原因易并發(fā)各種感染，包括結核感染。當結核病并發(fā)血液系統(tǒng)疾病時，常導致病情互相掩蓋，或疑為治療過程中的藥物不良反應，極易漏診、誤診。筆者通過報道1例并發(fā)全血細胞嚴重減少的血行播散性結核病患者，分析該患者早期的骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)特征并不典型、直至結核病治療有效后持續(xù)出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常、多次骨髓穿刺-病理檢查才確診并發(fā)MDS的臨床診治過程，以提高臨床醫(yī)生對兩病并存的診斷認識，分享治療經驗。

臨床資料

圖1，2 患者，男，60歲，血行播散性結核病并發(fā)MDS。胸部CT檢查(2017-03-09)：可見右肺小的肺大皰，右側胸膜粘連，縱隔多發(fā)腫大淋巴結，余肺部未見明顯異常

患者，男，62歲，漢族。因“頭暈、乏力3個月，發(fā)熱2個月”，于2017年4月24日收治入住首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院。患者既往無結核病病史，否認結核病患者密切接觸史；患者有高血壓病史7年，否認其他病史；吸煙30年，每日20支，偶有少量飲酒，無其他不良嗜好。既往從事辦公室工作，否認毒物、放射物接觸史。

一、患者在襄陽市解放軍某醫(yī)院的診治情況

患者于2017年1月末出現(xiàn)頭暈、乏力，活動后心慌，無發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，持續(xù)15 d余未見緩解。2月14日就診于襄陽市解放軍某醫(yī)院門診。血常規(guī)檢查：白細胞(WBC) 2.3×109/L[參考值(3.5～9.5)×109/L ]，血紅蛋白(Hb)77 g/L(參考值130～175 g/L)，血小板(PLT) 133×109/L [參考值(125～350)×109/L]，未進一步檢查。結合患者高血壓病史，該院初診為心腦血管疾病，予以活血化瘀及降血脂等治療1周(具體不詳)，癥狀緩解。

2017年2月27日，患者再次因“乏力、活動后心慌氣短”收治入住該院。2017年2月28日實驗室檢查：WBC 2.1×109/L，Hb 65 g/L，平均紅細胞體積(MCV)108.9 fL(參考值80～100 fL)，平均紅細胞血紅蛋白量(MCH)34.1 pg(參考值27～34 pg)，紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)313 g/L(參考值316～354 g/L)，PLT 135×109/L，網織紅細胞(Ret)1%(參考值0.5%～1.5%)，葉酸 13.73 nmol/L(參考值>8.83 nmol/L))，維生素B12 202.49 pmol/L(參考值141～298 pmol/L)，血紅細胞沉降率(ESR)55 mm/1 h(男性參考值0～15 mm/1 h)；尿常規(guī)陰性；便常規(guī)潛血“+”。心電圖檢查：竇性心律，頻發(fā)房性早搏(部分呈二聯(lián)律)；尿本周蛋白陰性(2017-03-04)。

2017年3月1日骨髓穿刺細胞學檢查：骨髓增生活躍(G/E=2.56∶1，參考值2∶1～4∶1)，粒細胞系比例66%(參考值40%～60%)，粒細胞系中幼粒細胞百分比13.5%[參考值(6.49±2.04)%]，紅細胞系增生25.75%[參考值(19.66±4.98)%]，巨幼紅細胞(RBC)3%(參考值0%)，可見幼紅細胞分裂象，成熟紅細胞大小不一，大細胞多見；PLT、巨核細胞易見；骨髓鐵染色細胞內鐵5%(參考值19%～44%)，細胞外鐵陽性。

骨髓穿刺后第2天患者出現(xiàn)午后發(fā)熱(37.5～38.4 ℃)，予以抗感染對癥等治療(具體不詳)，患者仍有發(fā)熱，PLT及Hb持續(xù)下降，血常規(guī)檢查(2017-03-05)：WBC 3.2×109/L，Hb 58 g/L，PLT 93×109/L。診斷為“全血細胞減少原因待查，冠心病，心絞痛，高血壓病3級 極高危”。建議轉診襄陽市中心醫(yī)院診治。

二、患者在襄陽市中心醫(yī)院血液科的診治情況

2017年3月7日患者入住湖北襄陽市中心醫(yī)院血液科。當日血常規(guī)檢查：WBC 3.43×109/L，N 1.96×109/L[參考值(1.8～6.3)×109/L]，Hb 41 g/L，MCV 108.8 fl，MCH 36.0 pg，MCHC 331 g/L，PLT 100×109/L，Ret 1.2%。血維生素B12 260.2 pmol/L，葉酸>45.4 nmol/L，血清鐵 10.46 μmol/L(10.6～36.7 μmol/L)，總鐵結合力 31.7 μmol/l(20～62 μmol/L)，轉鐵蛋白 1.6 g/L(2.0～3.6 g/L)，C反應蛋白(CRP)64.2 mg/L(參考值<10 mg/L)。紅細胞溶透脆性試驗陰性。胸部CT檢查(2017-03-09)：右肺小的肺大皰，同時發(fā)現(xiàn)右側胸膜粘連，縱隔多發(fā)腫大淋巴結，余肺部未見明顯異常(圖1，2)。

第一次骨髓穿刺細胞學檢查(2017-03-15)：骨髓增生活躍，G/E=11.64∶11，粒系增生旺盛，分類相對增高(82%)，以中性粒細胞的中幼、晚幼及桿狀、分葉為主，原始粒細胞及早幼粒細胞比例不高，細胞形態(tài)未見明顯異常；紅系增生低下(7%)(正常值2%左右)，巨核細胞及血小板易見；血細胞涂片：成熟紅細胞大小不一，白細胞分類未見明顯異常，血小板易見；參考意見：單純紅細胞再生障礙性貧血趨勢。骨髓活檢病理：骨髓增生程度大致正常，巨核細胞增生，未見明顯原始細胞增多，骨髓間質可見2個體積較小的肉芽腫結節(jié)；參考意見：組織學改變考慮MDS，但需除外感染、免疫、腫瘤疾病的反應性改變。骨髓染色體核型分析：46XY，正常男性核型，T細胞抗原受體(TCR)基因重排未檢測到異常。血培養(yǎng)及血人類皰疹病毒4型(EB病毒)DNA檢測陰性。

第二次骨髓穿刺細胞學檢查(2017-03-29)：淋巴細胞占有核細胞7%，比例降低；CD3+CD8+T淋巴細胞比例增高；原始區(qū)域細胞占有核細胞2%，髓系細胞占有核細胞比例增高(86%)，部分細胞存在發(fā)育異常。

在逐步完善各項檢查期間，積極給予患者對癥治療。予抗感染、輸血、保肝及預防出血和升白細胞(具體用藥不詳)，但仍有發(fā)熱(體溫最高達41 ℃)，考慮患者染色體檢查未見異常，骨髓病變也需要和MDS、感染、免疫腫瘤反應改變等相鑒別，認為血液系統(tǒng)疾病缺乏確診依據(jù)，建議上級醫(yī)院治療。

三、河北燕達陸道培醫(yī)院血液科診治情況

圖3，4 胸部CT掃描(2017-04-11)，示雙肺彌漫粟粒樣結節(jié)影，大小均勻；縱隔、肺門可見大小不等的腫大淋巴結；心包見少許積液

2017年4月10日患者就診于河北燕達陸道培醫(yī)院血液科。當日血常規(guī)檢查：WBC 2.32×109/L (參考值[(4～10)×109/L]，N 1.89×109/L[參考值(2～7)×109/L]，Hb 69 g/L(110～170 g/L)，PLT 24×109/L[參考值(100～300)×109/L]；肝功能檢查：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)43 U/L(參考值0～40 U/L)，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)47 U/L(參考值0～40 U/L)。結核病相關檢查：結核菌素試驗(PPD試驗)弱陽性，ESR 35 mm/1 h。血細菌培養(yǎng)及常見病毒DNA及血清抗體檢測均陰性。3次誘導痰抗酸桿菌染色鏡檢均陰性。胸部CT掃描(2017-04-11)：肺部彌漫小結節(jié)影，直徑均約2.0 mm，大小均勻；縱隔、肺門可見大小不等淋巴結，大者直徑可達11.9 mm；心包少許積液影(圖3，4)。超聲檢查：雙側頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝未見腫大淋巴結；肝臟稍大，肝臟囊腫，左腎集合系統(tǒng)分離。

骨髓細胞相關檢查：(1)骨髓穿刺細胞學檢查。G/E=36.91∶1，粒細胞占有核細胞81%(正常值40%～60%)，各階段可見，原始2.4%(參考值0.0%～1.3%)、早幼粒細胞(3.60%，參考值0.37%～2.79%)比例偏高，中幼粒細胞比例為6.49%(參考值2.41%～10.57%)，桿狀核細胞比例偏低(0.20%，參考值0.00%～2.47%)，分裂相可見，部分細胞可見輕度類巨變或者類巨變，漿中顆粒增多、增粗，嗜酸細胞可見；紅系占有核細胞2.20%(參考值9.72%～29.61%)，早幼紅細胞及以下階段可見，中幼(0.80%，參考值3.59%～11.23%)、晚幼(1.20%，參考值：6.03%～15.47%)紅細胞比例減低，成熟紅細胞大小略不等；巨核細胞(2 cm×1.5 cm)64個，其中顆粒型62個，裸核2個，大部分巨核細胞為多圓核，血小板少見。外周血血涂片：WBC計數(shù)減少，分葉核細胞比例增高，部分粒細胞胞質中顆粒增多、增粗，可見空泡。中性粒細胞堿性磷酸酶染色(NAP)：“-”29%、“+”13%、“++”10%、“+++”25%、“++++”23%，陽性率 71% (參考值10%～40%)，NAP積分200分(參考值 40～80分)。參考意見：粒系增生明顯，紅系增生不良，巨核細胞數(shù)量不少，發(fā)育異常，NAP積分增高。(2)骨髓組織病理學檢查：髓腔內細胞成分明顯增多，全血細胞可見，細胞成分混雜，小梁旁及髓質內可見較多量的幼稚細胞，免疫組化CD117(散在+)、CD33(多量+)、CD3(少量+)、MPO(多量+)、Ki67(+)，CD34、CD68、CD20、CD123均陰性，抗酸染色陰性。病理診斷：髓系異常增生，建議結合臨床檢查除外急性髓細胞性白血病(AML)。(3)骨髓免疫分型(流式報告)：成熟淋巴細胞比例不高(8.57%)，未見明顯異常細胞；異常表型髓系原始細胞占有核細胞0.2%，粒細胞比例升高(80.47%)，顆粒性減低，粒細胞和單核細胞CD64表達增強，可能與感染和嗜血綜合征有關。染色體：XY型，正常男性核型，未見異?？寺?。染色體斷裂實驗陰性。MDS 5基因突變位點探針組合檢查(FISH)未見異常。

患者發(fā)熱及血液系統(tǒng)異常診斷未能明確，繼續(xù)積極對癥治療，予間斷輸血(血小板、紅細胞、血漿)、重組粒細胞刺激因子(rhG-CSF)升白細胞和重組人促紅素注射液(CHO細胞)(rhEPO)升紅細胞、美羅培南和左氧氟沙星抗感染，但患者仍間斷高熱，全血細胞減低未見改善(以上具體用藥情況不詳)。

四、首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院診治經過

為進一步排除結核病診斷，患者2017年4月18日和4月 19日于我院門診2次查痰結核分枝桿菌聚合酶鏈式反應RNA(RNA-PCR)陽性，診斷為血行播散性肺結核、繼發(fā)性全血細胞減少。2017年4月21日在我院門診予以H-E-PZA-Mfx方案抗結核口服治療(其中H：異煙肼300 mg/次，1次/d；Mfx：莫西沙星0.4 g/次，1次/d；E：乙胺丁醇0.75 g/次，1次/d；PZA：吡嗪酰胺 0.5 g/次，3次/d)，并予以強的松(30 mg/次，1次/d)口服，治療3 d發(fā)熱緩解?；颊哂?017年4月24日從河北燕達陸道培醫(yī)院辦理出院，入住我院。

患者入院體格檢查：體溫37.1 ℃，脈搏 90 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；平車推入病房，神志清楚，貧血貌，雙下肢皮膚可見散在陳舊出血點，全身淺表淋巴結未觸及腫大，頸軟，雙肺呼吸音清，心臟、腹部檢查未見明顯異常，神經系統(tǒng)檢查陰性。血常規(guī)檢查：WBC 5.35×109/L[參考值(3.5～10)×109/L]，Hb 85 g/L(參考值120～160 g/L)，PLT 45×109/L[參考值(100～300)×109/L](河北燕達陸道培醫(yī)院當日輸1 U血小板)。繼續(xù)予以門診抗結核藥物治療方案，輔以口服醋酸潑尼松(30 mg/次，1次/d)改善重癥結核中毒癥狀，水飛薊賓葡甲胺片(200 mg/次，3次/d)保肝治療。

2017年4月27日血常規(guī)檢查：WBC 0.7×109/L，Hb 58 g/L，PLT 23×109/L；ALT 51 U/L，AST 59 U/L，谷氨酰轉肽酶(GGT)202.3 U/L(參考值0～50 U/L)，總膽紅素(TBIL)26.2 μmol/L(參考值3.4～20.5 μmol/L)；肌酐(CREA)108 μmol/L(45～104 μmol/L)，尿酸(UA)500.6 μmol/L(參考值45～104 μmol/L)。血結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)特異性A抗原[早期分泌靶抗原6(ESAT-6)]：152 SFCs/106外周血單個核細胞(PBMC)，特異性B抗原[培養(yǎng)分泌蛋白(CFP-10)]：28 SFCs/106PBMC (參考值<24個SFCs/106PBMC)。結合既往檢查結果，初步診斷為血行播散性結核病、全血細胞減少原因待查。繼續(xù)原方案抗結核及保肝等治療，并每1～2天檢測血常規(guī)1次，根據(jù)檢測結果予以輸血支持治療(當日輸入懸浮紅細胞2 U)。

圖5，6 胸部CT掃描(2017-05-04)，可見雙肺粟粒樣結節(jié)影，同時見縱隔淋巴結腫大、雙側胸腔積液，心包積液 圖7，8 胸部CT掃描(2017-06-01)，可見雙肺粟粒樣結節(jié)影，雙側胸腔積液吸收，心包積液減少，縱隔淋巴結縮小

2017年4月28日請河北燕達陸道培醫(yī)院血液科會診，會診意見為血行播散性結核病，繼發(fā)性全血細胞減少。治療建議為積極抗結核藥物治療，予以重組人粒細胞集落刺激因子(300 μg/次)、促紅細胞生成素(1×104U/d)促進血細胞生成，繼續(xù)潑尼松(30 mg/d)、丙種球蛋白[0.4 g·kg-1·d-1]，抑制血細胞破壞，新鮮冰凍血漿(400～600 ml/d)、低分子肝素(5000 U/次)、凝血因子改善凝血功能，均為1次/d，治療3～5 d；必要時輸注懸浮紅細胞及血小板，定期復查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能。當日患者病情危重，出現(xiàn)雙下肢皮下出血點，血常規(guī)檢查：WBC 3.14×109/L，Hb 72 g/L，PLT 26×109/L。分別于4月29日和30日、5月9日輸血小板1 U，5月5日和13日輸入懸浮紅細胞2 U，據(jù)凝血功能持續(xù)間斷輸入血漿。

2017年5月2日根據(jù)肝腎功能檢查結果(ALT 86 U/L，AST 113 U/L，TBIL 22.5 μmol/L，GGT 311.5 U/L，BUN 10.24 μmol/L，CREA 97.7 μmol/L)，停用對肝功能影響最大的PZA，采用H-E-Mfx方案(劑量用法同前)抗結核及保肝等治療。4日患者無明顯發(fā)熱，生命體征平穩(wěn)，未發(fā)現(xiàn)新的皮下出血點。胸部CT掃描：可見雙肺粟粒結節(jié)影，雙側胸腔積液，心包積液及縱隔淋巴結腫大(圖5，6)；痰抗酸桿菌染色陰性。繼續(xù)原方案抗結核及對癥治療。患者家屬5月 15、16日攜帶資料到北京大學第一醫(yī)院血液科和北京大學人民醫(yī)院血液科會診，意見為全血細胞減少原因待明確，不能除外感染所致，建議積極抗結核藥物治療及對癥支持治療，并進一步骨髓穿刺檢查?；颊呶赐膺M行骨髓穿刺檢查，需密切觀察病情。

根據(jù)患者病情及血液科會診建議，5月15、16日分別輸入PLT 1 U，25日再次輸紅細胞2 U，5月19—27日予以rhG-CSF 400 μg/d 1次/d；5月18日、23—27日予以rhEPO 1萬U/d 皮下注射，間斷應用，患者病情逐漸穩(wěn)定。27日血常規(guī)檢查：WBC 4.72×109/L，Hb 68 g/L，PLT 46×109/L。31日腰椎穿刺結果為：顱壓18 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，腦脊液檢查：蛋白0.569 g/L(參考值0.15～0.45 g/L)，其他常規(guī)生化指標均陰性，腦脊液Gene Xpert MTB/RIF檢測結核分枝桿菌DNA陽性，rpoB基因無突變。肝功能正常。遂在化療方案中再次增加吡嗪酰胺(0.5 g/次，2次/d；6月8日調整為0.5 g/次，3次/d)進行抗結核藥物治療。6月1日胸部CT掃描：可見雙肺粟粒結節(jié)影，雙側胸腔積液吸收，心包積液減少，縱隔淋巴結縮小(圖7，8)；頭顱MRI檢查：可見雙側大腦多個點狀強化灶(圖9)。6月1日血常規(guī) WBC 1.54×109/L，Hb 70 g/L，PLT 56×109/L，繼續(xù)應用 rhG-CSF 400 μg/d 1次/d皮下注射，6月10日血常規(guī)檢查：WBC 3.66×109/L，Hb 60 g/L，PLT 84×109/L。 6月 20日血常規(guī)為WBC 3.84×109/L，Hb 87 g/L，PLT 119×109/L；7月5日胸部CT檢查：顯示肺部結節(jié)影減少，雙側胸腔積液消失(圖10，11)。7月7日血常規(guī)檢查：WBC 1.86×109/L，Hb 94 g/L，PLT 122×109/L，予以rhG-CSF 200 μg/d 1次/d皮下注射3 d；7月11日血常規(guī)為WBC 5.25×109/L，Hb 104 g/L，PLT 125×109/L，患者出院。

圖9 頭顱增強MRI(2017-06-01)檢查： 可見雙側大腦多個點狀強化灶

五、患者出院后情況

患者出院后我院通過電話、微信與患者溝通病情及進行進一步檢查治療的建議?；颊呃^續(xù)原方案(H-E-PZA-Mfx)治療，口服強的松25 mg/次，1次/d，建議每10天減量5 mg，觀察病情變化；建議繼續(xù)血液科就診。患者未行血液科系統(tǒng)診治。2017年8月4日患者于黑龍江某醫(yī)院血常規(guī)檢查：WBC 2.03×109/L，Hb 113 g/L，PLT 48×109/L；胸部CT檢查(2017-08-09)：可見雙肺未見明顯病變，縱隔淋巴結減小(圖12，13)。于8月9開始應用粒細胞集落刺激因子50 μg(1次/d)皮下注射3 d。 8月11日血常規(guī)檢查：WBC 5.73×109/L，Hb 106 g/L，PLT 61×109/L。患者一直采用原方案行抗結核藥物治療，并口服強的松逐漸減量及采用升白細胞等對癥治療(具體不詳)，建議患者血液科系統(tǒng)診治及進行骨髓穿刺檢查，患者未檢查。8月21日在哈爾濱某醫(yī)院行血常規(guī)檢查：WBC 3.3×109/L，Hb 104 g/L，PLT 73×109/L。未行進一步治療。

圖10，11 胸部CT掃描(2017-07-05)，可見雙側胸腔積液消失，肺部結節(jié)影減少。 圖12，13 胸部CT掃描(2017-08-09)，可見雙肺未見明顯病變，縱隔淋巴結縮小

2017年9月25日患者再次于襄陽市中心醫(yī)院行骨髓穿刺檢查：可見骨髓增生明顯活躍，粒細胞系86%，幼粒細胞發(fā)育異常、幼核老漿樣變及巨樣變；紅細胞系占6.5%(以中晚幼紅細胞為主，可見雙核、多核幼紅細胞，成熟紅細胞大小不等；巨核細胞成熟障礙，可見雙核、多核巨核細胞，血小板散在、少見；血涂片可見大小不等成熟紅細胞，血小板散在少見，考慮MDS，患者在湖北當?shù)刂委?，具體治療不詳。10月27日血常規(guī)檢查：WBC 2.17×109/L， Hb 48 g/L，PLT 32×109/L。

2017年11月8日家屬攜帶9月25日骨髓檢查報告來我院，同時請河北燕達陸道培醫(yī)院血液科會診，考慮早期MDS特征不典型，結核感染系列表現(xiàn)可能掩蓋了MDS的診斷，傾向血液系統(tǒng)疾病MDS的診斷，建議繼續(xù)來北京進一步檢查及考慮骨髓移植等治療，但患者于當月在當?shù)厝ナ?，死因未明確。

病例討論及臨床診治

一、馬麗萍(主任醫(yī)師，北京胸科醫(yī)院結核科)

患者臨床特點：(1)老年男性，既往無結核病病史及結核病患者密切接觸史；高血壓病史7年，有房性早搏病史。(2)主要癥狀為乏力、頭暈，活動后心慌3個月，伴有發(fā)熱2個月，早期為午后低熱，后期為高熱。(3)血常規(guī)早期出現(xiàn)貧血及白細胞減少，后期紅細胞、白細胞、血小板(簡稱“三系”)均減少，先后4次骨髓穿刺及其他血液疾病檢查，無血液疾病典型特征。細胞化學染色：NAP陽性，支持感染性疾病。胸部CT檢查可見典型的大小均勻及雙肺彌漫粟粒結節(jié)影，頭顱MRI檢查可見顱內點狀強化灶，血T-SPOT.TB陽性，痰結核分枝桿菌PCR檢測陽性，腦脊液結核分枝桿菌基因檢查陽性。(4)抗結核藥物治療后患者結核病及感染癥狀明顯好轉，血液系統(tǒng)實驗室檢測一度好轉，后再次加重。再次骨髓檢查考慮MDS骨髓像改變?？紤]診斷：血行播散性結核病，全血細胞減少原因待查；MDS可能。

感染性疾病可對骨髓造血祖細胞產生不同程度的抑制作用，當這種抑制作用主要針對紅細胞系時即產生貧血，當累及骨髓白細胞系或巨核細胞系時可導致白細胞及血小板減少；宿主結核感染后可能產生結核抗體，與血細胞表面的蛋白結合導致免疫破壞，另外結核感染可能引起營養(yǎng)不良，導致造血原料缺乏或者結核感染侵及骨髓，從而造成血液系統(tǒng)異常。血行播散性結核病患者早期可能表現(xiàn)不典型，多為發(fā)熱、乏力，最容易出現(xiàn)病變的部位為肺部，肺部影像改變常常在有癥狀2周到1個月時出現(xiàn)，且多并發(fā)貧血、白細胞減少或血小板減少等情況。該患者早期以頭暈、乏力為主要表現(xiàn)，體溫先低熱再高熱，肺部影像學從無到典型的彌漫粟粒結節(jié)影，2次痰結核分枝桿菌基因檢測陽性，抗結核藥物治療早期患者癥狀有緩解，血行播散性結核病診斷明確?；颊卟l(fā)全血細胞減少，已經在3家醫(yī)院血液科進行了多項檢查，從營養(yǎng)、免疫、感染、染色體突變等多方面尋找病因，并在多家三級醫(yī)院血液科會診，均考慮不除外與結核感染相關，均建議積極進行抗結核藥物治療；患者為重癥結核病，積極抗結核藥物治療為首要選擇，在我院行抗結核藥物治療后療效明顯，結核病情穩(wěn)定后積極至血液科就診可能會改善患者的預后。MDS在有些患者表現(xiàn)為癥狀或者輔助檢查表現(xiàn)不典型，難以確診，對此類患者應進行定期隨訪，定期完善相關檢查，以協(xié)助疾病的確診和觀察轉歸。

二、高孟秋(主任醫(yī)師，北京胸科醫(yī)院結核科)

該患者為老年男性，早期因乏力伴發(fā)熱就診，血液系統(tǒng)可見全血細胞計數(shù)減低，骨髓穿刺曾發(fā)現(xiàn)肉芽腫改變，其胸部CT出現(xiàn)粟粒結節(jié)影，痰結核分枝桿基因檢測陽性，血行播散性結核病診斷明確，為結核病中的重癥結核感染形式，如果不及時治療具有較高的致死性。該患者早期骨髓穿刺檢查及其他血液病相關檢查均無其他血液疾病的明確指向性結果，考慮結核感染繼發(fā)血液系統(tǒng)異常。對這類患者建議進行以下治療：(1)積極進行抗結核藥物治療。本例患者結核病診斷明確，無論繼發(fā)性還是原發(fā)性結核病，都要積極抗結核治療。但因患者血液系統(tǒng)異常、全血細胞計數(shù)明顯減低，故不建議應用利福類抗結核藥物；另外，患者為初治結核病，無耐藥依據(jù)，建議應用異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星組成抗結核治療方案；因糖皮質激素具有抗炎、抗過敏及免疫抑制等作用，繼續(xù)強的松(30 mg/d)口服治療，在有效抗結核藥物保護下應用糖皮質激素治療可取得良好的預后。但需密切觀察藥物不良反應。(2)加強支持治療?；颊呷毎麥p低，有感染、出血等風險，和血液科及時會診溝通，根據(jù)患者血細胞計數(shù)水平建議予以rhG-CSF和rhEPO治療；如血小板明顯減低或者有出血傾向時可采取積極輸血小板，如血紅蛋白水平持續(xù)降低可輸血細胞改善貧血。治療過程中還應注意對患者進行隔離保護，避免并發(fā)其他感染。(3)注意密切監(jiān)測?；颊邽橹匕Y結核病，抗結核藥物應用易引起血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)異常，以及肝腎功能損傷，應注意抗結核藥物的不良反應，避免出現(xiàn)各系統(tǒng)的嚴重損傷；同時抗結核藥物也可能引起骨髓抑制等情況發(fā)生，從而加重血液系統(tǒng)異常，故在抗結核藥物治療過程中應密切監(jiān)測血常規(guī)各指標的變化及治療后及時進行骨髓檢測復查。(4)病情穩(wěn)定后要進一步完善檢查。血行播散性結核病患者有10%～37%并發(fā)結核性腦膜炎或者顱內結核病變，結核性腦膜炎患者的治療及監(jiān)測方式不同于血行播散性肺結核患者，患者病情平穩(wěn)后建議完善腰椎穿刺、頭顱MRI等檢查，以協(xié)助診斷?；颊邽橹匕Y結核病病變，且并發(fā)嚴重的血液系統(tǒng)異常，在積極抗結核藥物治療的同時需要及時和血液科溝通，多學科合作以保證對患者的治療安全可行。

三、燕達道培醫(yī)院血液科會診

MDS的診斷需要滿足2個必要條件和4項確定標準[5]。2個必要條件為：(1)持續(xù)一系或者多系血細胞減少；(2)排除其他可以導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血系統(tǒng)及非造血系統(tǒng)疾病。4項確定標準為：(1)發(fā)育異常：骨髓突變中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞比例≥10%；(2)環(huán)狀鐵幼粒紅細胞占有核細胞比例≥15%；(3)原始細胞：骨髓涂片中達5%～19%；(4)MDS常見染色體異常。另外，有3項輔助標準：(1)流式細胞術檢查顯示骨髓細胞表型異常，提示髓系或者紅系存在單克隆細胞群；(2)遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；(3)骨髓或者外周血的CFU(集簇)形成顯著并持續(xù)減少。

此患者血液系統(tǒng)表現(xiàn)為全血細胞減少，不能排除結核感染所致，并且確定標準及輔助標準均無MDS證據(jù)[未見明顯病態(tài)造血、染色體、MDS相關的熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測未見異常]，僅僅骨髓免疫組化分型見異常表型髓系原始細胞，占有核細胞0.2%，不足以支持MDS診斷，需動態(tài)觀察。因為結核病處于活動性感染狀態(tài)，首先考慮結核分枝桿菌及其產物可能干擾血細胞生成或者導致血細胞消耗過多，如果此種情況存在，則隨著結核病的好轉，患者造血功能將得以改善，血細胞數(shù)量應該逐漸恢復；但該患者在結核病病情穩(wěn)定后，其血細胞的數(shù)量未見明顯上升，則考慮血液系統(tǒng)疾病所致，建議再次行骨髓穿刺，復查骨髓細胞形態(tài)、染色體、免疫分型、MDS相關的FISH檢測、基因突變，但患者僅復查了骨髓細胞形態(tài)，顯示血細胞均有明顯病態(tài)造血，提示MDS。部分MDS患者早期骨髓形態(tài)學、免疫、FISH、遺傳性學等檢查可能不典型，隨著病程進展可能會出現(xiàn)異常；如果一次檢查未見異常，但病程及骨髓形態(tài)學支持，則需要再次進行染色體、免疫分型、FISH、基因突變篩查等，以協(xié)助診斷；另外，如果沒有染色體及基因檢測的證據(jù)，如果除血細胞減少外，還伴有病態(tài)造血的形態(tài)學變化，這類患者考慮診斷為難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常(RCMD)，也屬于MDS一種亞型[5]?；颊呖菇Y核治療后結核病變好轉，血液系統(tǒng)無改善，后期骨髓形態(tài)學改變和早期表現(xiàn)進展，形態(tài)學報告符合MDS，目前考慮MDS可能，但是很遺憾患者未繼續(xù)完善其他檢查，在診斷證據(jù)上的確MDS不夠充分。如果能完善檢查進一步檢查，將有助于確診及分型

討 論

一、血行播散性結核病和MDS的概念及流行病學特征

血行播散性結核病是結核分枝桿菌進入血液循環(huán)導致的疾病，可侵及全身多個臟器(肺部、顱內、腹部臟器、淋巴結、骨骼、骨髓等)[2,4,6]，其發(fā)病率在美國約占結核病的1%[7]；在非洲及東南亞等結核病和艾滋病高流行地區(qū)發(fā)病率可能更高[8]，而我國目前尚無確切的流行病學數(shù)據(jù)。血行播散性結核病多見于兒童及青少年，隨著人口的老齡化及結核病疫情的回升，老年血行播散性肺結核有增多趨勢；另外，由于艾滋病的流行、免疫抑制劑及糖皮質激素的應用，特殊人群中的播散性結核病也日益增多[2]。血行播散性結核病的臨床特征和所侵及的不同臟器相關，可有乏力、發(fā)熱、咳嗽、消瘦、盜汗、胸痛氣短、頭痛等癥狀。血行播散性結核病病程中結核分枝桿菌侵及造血骨髓，引起骨髓結核；或者營養(yǎng)不良、炎癥及感染繼發(fā)的病態(tài)造血、血細胞破壞，從而產生各種血液系統(tǒng)異常，如貧血，白細胞和淋巴細胞減少，血小板減少或全血細胞減少[9-11]。MDS是一組異質性克隆性造血干細胞疾病，骨髓內細胞增生，常同時或者先后出現(xiàn)紅細胞、粒細胞和巨核細胞發(fā)育異常的病態(tài)造血，具有轉化成急性白血病的風險[12]。MDS患者以50歲以上居多[12]，多數(shù)患者起病隱匿，典型特征是外周全血細胞減少，從而出現(xiàn)頭暈乏力、活動后心悸、出血、感染等相應癥狀。

在MDS引起白細胞減少的治療中，免疫抑制劑的應用易伴發(fā)結核感染，據(jù)報道MDS并發(fā)結核病占惡性血液病并發(fā)結核感染患者的10.5%～15.7%[13-14]；在我國的一項報道中顯示，在17例MDS并發(fā)結核病患者中，血行播散性肺結核占13.3%(2/15)[15]，發(fā)病的差異可能和各地區(qū)結核病流行情況不同有關，在我國結核感染高負擔地區(qū)，要警惕MDS并發(fā)結核病尤其是血行播散性結核病的風險。

罹患MDS的病因不明確，考慮和理化因素引起基因突變或者基因表達異常有關。Lv等[16]在一項罹患MDS風險因素的病例-對照研究中指出，抗結核藥物是罹患MDS的獨立風險因素[OR=3.15，95%CI=1.22～8.12]。抗結核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺可能引起粒細胞減低、血小板減少、嗜酸細胞增多等多種血液系統(tǒng)異常；據(jù)報道，暴露于抗結核藥物會導致染色體畸變、姐妹染色單體交換等異常[17]，抗結核藥物的基因毒性(染色體畸變)可能有助于MDS的發(fā)展[16]。作為慢性細菌感染，結核病可能通過產生細胞因子和活性代謝物或者外/內毒素誘導染色體損傷[16]，但到目前為止，沒有證據(jù)表明結核感染本身可能造成染色體畸形，結核感染導致MDS的證據(jù)尚未發(fā)現(xiàn)。

二、本例患者特征及診治過程總結分析

血行播散性結核病的臨床癥狀不典型，常并發(fā)血液系統(tǒng)的異常，而作為其診斷重要依據(jù)的肺部影像學病變，也往往在幾周后才可出現(xiàn)；MDS早期癥狀或血液系統(tǒng)表現(xiàn)可能不具有特異性，兩種疾病的早期診斷都比較困難。本例為老年患者，早期癥狀或者輔助檢查均不典型，以乏力、貧血等全身癥狀為主要表現(xiàn)，骨髓穿刺等結果為非特異性，無MDS確診證據(jù)。隨著病變進展，早期的低熱到后期的高熱等癥狀出現(xiàn)，中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP) 積分增高等感染病變特征顯現(xiàn)，同時肺部、顱內影像學及痰結核分枝桿菌DNA等檢查證實為并發(fā)全身結核感染，診斷考慮血行播散性結核病并發(fā)繼發(fā)性三系減少，骨髓結核不除外?？菇Y核藥物治療后，臨床癥狀、肺部病變及血液系統(tǒng)表現(xiàn)同時好轉，可能與同時使用了糖皮質激素(強的松)有關。隨著病情好轉，強的松逐漸減量后，肺部病變進一步好轉，而血液系統(tǒng)異常再次加重，骨髓穿刺復查考慮MDS診斷，但患者未進行進一步檢查。該例患者在診斷血行播散性結核病之前已經發(fā)現(xiàn)骨髓異常，隨著病情的進展表現(xiàn)更為典型，考慮是在MDS的基礎上并發(fā)血行播散性結核病，兩種疾病交叉重疊，原發(fā)病MDS被重癥結核病的癥狀及輔助檢查覆蓋，同時重癥結核病糖皮質激素的治療方案也緩解了MDS的病情進展，造成MDS診斷延誤；故在患者既往無原發(fā)血液疾病時，我們要綜合判斷血液系統(tǒng)異常是結核感染或藥物導致的不良反應，還是并發(fā)原發(fā)性血液疾病，一定要引起重視，以免影響對原發(fā)疾病的治療。但是在疑似或者確診結核病時，抗結核藥物的治療是首要和必須的。

三、血行播散性結核病的診斷

血行播散性結核病最常見的是肺部病變，臨床癥狀的出現(xiàn)一般早于肺部可見病灶的出現(xiàn)，幾周后才出現(xiàn)肺部粟粒樣結節(jié)等影像學改變，高分辨CT掃描可以較胸部X線攝影更早發(fā)現(xiàn)病變。血行播散性結核病標本涂片的細菌學檢查陽性率較低，據(jù)報道為41%，痰標本AFB陽性率為32%，培養(yǎng)陽性率為67%[6]。但不是每例患者都能有效排痰，可以采用支氣管肺泡灌洗液細菌學及肺部、肺外組織的活檢病理組織學檢查，可提高診斷陽性率；近些年分子診斷學技術在體液或者組織標本的應用，也可進一步提高診斷的敏感度[6]；結核菌素皮膚試驗在血行播散性結核病中的陽性率較低，據(jù)報道只有29%[6]。血行播散性結核病是一種重癥結核病，早期發(fā)現(xiàn)及治療可減少致殘率及死亡率，各種可獲得標本的細菌學、分子生物學及病理學檢查都可有益于結核病的診斷。

四、血行播散性結核病并發(fā)MDS的治療

血行播散性結核病早期發(fā)現(xiàn)及治療對預后有重要影響，對一些沒有確診依據(jù)的患者，結合臨床癥狀、影像學特征、血清結核免疫學(如T-SPOT.TB)檢查結果，建議早期予以診斷性抗結核藥物治療。對于初治無耐藥依據(jù)的血行播散性結核病一般使用初治方案(H-R-E-Z)，療程12～18個月；另外，給予MDS患者輸血等對癥支持治療極其重要。血行播散性結核病往往伴發(fā)高熱等結核中毒癥狀及多系統(tǒng)病變，在抗結核藥物治療基礎上適量應用糖皮質激素，可改善癥狀及預后，但這可能導致包括MDS在內的許多血液系統(tǒng)疾病病情暫時緩解，在早期MDS沒有確診的情況下，可能延誤診斷。1篇MDS的臨床病例報道提示，對于MDS并發(fā)結核病的患者，在注意藥物不良反應、同時積極輸血對癥治療的情況下，免疫抑制劑及抗結核藥物聯(lián)合應用一般不會影響MDS的療效及預后[15]；但也提醒臨床醫(yī)生，在結核病患者并發(fā)血液系統(tǒng)異常時，利福平要慎用，以免加重骨髓抑制。

對于既往無明確MDS病史的結核病患者，很難早期就明確診斷兩種疾病。有人建議，如果血行播散性結核病患者出現(xiàn)全血細胞減少癥狀，有可能同時并發(fā)潛在的血液病(通常是白血病或白血病前期)[18]，故建議應密切觀察血液系統(tǒng)疾病進展。另外，多種疾病可能以不明原因發(fā)熱、乏力等為首發(fā)癥狀，當同時并發(fā)血液系統(tǒng)異常時，要警惕血行播散性結核病及藥物不良反應的可能，并完善血液系統(tǒng)異常檢查及動態(tài)觀察，以與營養(yǎng)缺乏、化學藥物不良反應、炎癥及感染、血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病進行鑒別，提高診斷率。

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