孟慶云

自發(fā)性腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是最常見的出血性卒中類型，具有高致死率和致殘率。早期神經(jīng)功能惡化(neurological deterioration，ND)為腦出血患者較為常見臨床表現(xiàn)，增加患者住院時(shí)間，妨礙功能恢復(fù)，影響遠(yuǎn)期預(yù)后。研究[1-2]表明，腦出血后機(jī)體產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)對(duì)腦出血患者病情及預(yù)后起到重要作用。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)為近年來研究較多的炎癥指標(biāo)，對(duì)冠心病、腦梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等疾病的病情評(píng)估有潛在價(jià)值[3-5]，本研究擬對(duì)NLR與腦出血患者早期功能惡化的關(guān)系進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2016年1月至2017年8月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦出血患者157例，其中，男性104例，女性53例；年齡33～95歲，平均(62.40±12.94)歲。按照早期神經(jīng)功能惡化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為惡化組和非惡化組。所有納入研究的腦出血患者需符合：①年齡>18歲；②發(fā)病24 h內(nèi)入院；③經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)存在腦出血，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性腦室出血，繼發(fā)于外傷、腫瘤、腦血管畸形、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成所致腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，近1個(gè)月服用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物，近期有感染病史。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 所有受試者詳細(xì)的病史資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等。所有受試者在發(fā)病24 h內(nèi)入院，采集靜脈血，測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值等，計(jì)算NLR。腦出血的診斷依據(jù)頭顱CT檢查確診。

1.2.2 血腫體積計(jì)算 根據(jù)入院24 h內(nèi)頭顱CT檢查結(jié)果，利用多田公式法[8]計(jì)算出血體積。

1.2.3 早期神經(jīng)功能惡化的判定 所有患者在入院后使用美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分。早期神經(jīng)功能惡化依據(jù)為發(fā)病7天內(nèi)NIHSS評(píng)分增加>3分，GCS下降>2分或死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、標(biāo)本采集時(shí)間、用藥情況及相關(guān)合并疾病(如高血壓病、糖尿病等)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 惡化組和非惡化組患者基線資料比較

2.2 腦出血患者神經(jīng)功能惡化的影響因素 惡化組患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NLR、血腫體積、NIHSS評(píng)分及破入腦室比例較未惡化組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。惡化組入院時(shí)淋巴細(xì)胞百分比較未惡化組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者出血部位差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 惡化組和非惡化組相關(guān)影響因素比較

2.3 腦出血早期神經(jīng)功能惡化的logistic回歸分析 將上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入logistic回歸分析，以是否發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化作為因變量(是=1，否=2)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NLR、血腫體積、NIHSS評(píng)分及破入腦室作為自變量進(jìn)行分析，其中破入腦室為1，未破入腦室為0，其余均為連續(xù)變量，遵循原始數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NIHSS評(píng)分、出血破入腦室為早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表3。

表3 腦出血早期神經(jīng)功能惡化的logistic回歸分析

3 結(jié)論

腦出血發(fā)病率高，在腦卒中各亞型中居第2位，住院期間病死率約40%，整體預(yù)后較差[9]。盡管有大量關(guān)于腦出血治療方面的研究，但目前尚無有效的治療策略。究其原因，可能為對(duì)早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素認(rèn)識(shí)不足。本研究探討了炎癥指標(biāo)與腦出血患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)惡化組患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞百分比及NLR均較非惡化組高，logistic回歸分析提示中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及中性粒細(xì)胞百分比為腦出血早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。

腦出血后顱內(nèi)發(fā)生的病理生理過程主要包括原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷。繼發(fā)性腦損傷主要是由炎癥、腦水腫及代謝產(chǎn)物的毒性作用導(dǎo)致。腦水腫被認(rèn)為是腦出血功能預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。腦出血后免疫系統(tǒng)激活，小膠質(zhì)細(xì)胞活化，分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞滲透，導(dǎo)致水腫形成。腦血腫形成后，中性粒細(xì)胞為第一批募集和滲透在血腫周圍的炎性細(xì)胞，在腦出血后炎癥開始和進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用[11]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP-9)主要是由中性粒細(xì)胞分泌，而TNF-α、MMP-9可能會(huì)破壞血腦屏障及影響其他白細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12-13]。此外，有研究[14]指出，腦出血后數(shù)分鐘至數(shù)天，紅細(xì)胞持續(xù)溶解，釋放紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物如亞鐵血紅素等，亞鐵血紅素能促使外周中性粒細(xì)胞遷移通過血腦屏障，并分泌白細(xì)胞介素8(Interleukin-8,IL-8)和TNF-α,促使腦水腫形成。由此可推測(cè)中性粒細(xì)胞主要是通過加重腦水腫導(dǎo)致急性腦出血患者早期出現(xiàn)病情變化。

本研究惡化組淋巴細(xì)胞百分比及淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與非惡化組無明顯差異，與Lattanzi等[15]結(jié)果不一致。目前,關(guān)于淋巴細(xì)胞在腦出血中的作用研究較少。淋巴細(xì)胞減少被認(rèn)為是缺血性和出血性卒中后免疫抑制的重要標(biāo)志。Liesz等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死或腦出血患者病變范圍越大，淋巴細(xì)胞減少越明顯，淋巴細(xì)胞減少與腦損傷嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。Xu等[17]發(fā)現(xiàn)，在腦水腫早期階段，小鼠腦水腫組織中T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白-3是增加的。淋巴細(xì)胞是否在腦出血后血腦屏障破壞中起作用仍有待進(jìn)一步研究。

中性粒細(xì)胞具有誘導(dǎo)和介導(dǎo)炎癥作用，而淋巴細(xì)胞具有抗炎作用，因此NLR能較全面地反映炎癥程度。目前該指標(biāo)與腦卒中方面的相關(guān)研究逐漸增多。陶冶等[18]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)重度神經(jīng)功能損傷的患者NLR較輕度及中度患者高，NLR可能與患者入院時(shí)神經(jīng)功能損傷程度相關(guān)。本研究惡化組入院時(shí)NLR較非惡化組高，但logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院時(shí)NLR不是早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往文獻(xiàn)不一致[15]?？赡茉蛴幸韵聨c(diǎn)：①與Lattanzi等[15]的研究相比，本研究NLR檢測(cè)時(shí)間較早。既往其他研究者[19]開展 NLR與急性腦出血患者發(fā)病30 d內(nèi)死亡的相關(guān)性研究后發(fā)現(xiàn)，剛?cè)朐簳r(shí)NLR與發(fā)病30 d內(nèi)死亡無相關(guān)性，而入院后第2天NLR與發(fā)病30 d內(nèi)死亡相關(guān)。Lattanzi等[20]開展的另一項(xiàng)研究顯示，NLR與腦出血30 d內(nèi)死亡及致殘相關(guān)，但其納入的病例自發(fā)病至標(biāo)本檢測(cè)的時(shí)間平均為17.3 h。由此可見，NLR對(duì)腦出血神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測(cè)作用可能受時(shí)間影響，本組患者自發(fā)病至標(biāo)本檢測(cè)的時(shí)間平均為4 h，NLR的檢測(cè)在超早期，由此推測(cè)超早期NLR的檢測(cè)結(jié)果不能預(yù)測(cè)早期神經(jīng)功能惡化，未來可進(jìn)一步研究不同時(shí)間段NLR對(duì)早期神經(jīng)功能惡化的影響。②本研究檢測(cè)的為入院時(shí)血標(biāo)本，未要求患者空腹?fàn)顟B(tài)，今后可進(jìn)一步控制條件。綜上所述，筆者認(rèn)為急性腦出血患者NLR與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

此外，本研究中惡化組入院時(shí)腦出血體積、神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度及破入腦室與非惡化組相比均有差異，logistic回歸分析NIHSS為早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素，與既往研究[21]一致。

本研究為小樣本單中心研究，且對(duì)于早期神經(jīng)功能惡化的評(píng)估存在一定的主觀性，患者樣本采集及影像學(xué)檢查的時(shí)間不固定，今后仍需進(jìn)一步證實(shí)NLR與早期神經(jīng)功能惡化的相關(guān)性?？傊狙芯砍醪教接懥思毙阅X出血患者NLR與早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系，提示入院時(shí)NLR不是急性腦出血早期神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素，特別是在超早期。綜合分析炎癥指標(biāo)及入院時(shí)神經(jīng)功能損傷程度，有助于早期識(shí)別高?；颊摺?/p>

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