潘夢潔 陳峰 林明方 康延海 姚乾坤 李長清 許琴 李建軍

既往關(guān)于抑郁癥的功能影像學(xué)研究多采用任務(wù)態(tài) fMRI（ts?fMRI），需施加特定任務(wù)，且僅能揭示參與特定認(rèn)知行為的部分腦區(qū)功能，其干擾因素較多、可重復(fù)性較差、臨床應(yīng)用較局限。近年來，靜息態(tài)fMRI（rs?fMRI）研究業(yè)已成為探討抑郁癥等精神病發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)［1］。1995 年，Biswal等［2］首次基于低頻振幅（ALFF）計(jì)算出全腦各體素ALFF值，以反映全腦自發(fā)性神經(jīng)活動，從而明確存在異常神經(jīng)活動的腦區(qū)。目前，關(guān)于抑郁癥rs?fMRI研究的報(bào)道較多，但多以漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（HAMD?17）評分＞18分作為納入標(biāo)準(zhǔn)，未能排除輕性抑郁癥的干擾，故各項(xiàng)研究結(jié)果不盡一致［3］。重性抑郁癥患者有反復(fù)發(fā)作傾向且自殺率較高，是抑郁癥重點(diǎn)關(guān)注人群，本研究以HAMD?17評分≥24分作為納入標(biāo)準(zhǔn)，采用基于ALFF法的rs?fMRI觀察重性抑郁癥患者神經(jīng)功能改變特點(diǎn)，并探討其可能的發(fā)病機(jī)制。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3版（CCMD?3）［4］中單相抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版（DSM?Ⅳ）［5］中重性抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）均為漢族，右利手。（3）年齡 16～68 歲。（4）HAMD?17評分＜7分或≥24分。（5）近1個月內(nèi)未服用任何抗精神病藥、調(diào)節(jié)情緒藥以及電休克、經(jīng)顱磁刺激（TMS）等物理治療。（6）本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院道德倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有嚴(yán)重軀體疾病或腦器質(zhì)性病變。（2）繼發(fā)于其他精神病的抑郁癥。（3）有藥物濫用史或依賴史。（4）有單相或雙相情感障礙家族史。（5）妊娠期女性。（6）體內(nèi)植有心臟起搏器、人工心臟瓣膜、義齒等而無法進(jìn)行MRI檢查。

3.一般資料 （1）重性抑郁癥組：共計(jì)24例重性抑郁癥患者，均于2013年3月-2015年1月在海南省人民醫(yī)院和海南省安寧醫(yī)院心理門診就診，男性13例，女性 11例；年齡16～67歲，平均（35.25±12.57）歲；受教育程度6～16年，平均為（10.28±2.36）年；HAMD?17評分 24～42分，中位評分29.00（26.00，32.50）分。（2）正常對照組：選擇同期在海南省人民醫(yī)院進(jìn)行體格檢查的健康志愿者共26例，男性13例，女性13例；年齡19～64歲，平均（34.35±11.76）歲；受教育程度6～12年，平均為（11.00±1.73）年；HAMD?17評分為0～4分，中位評分為0（0，1）分。兩組受試者性別（χ2=0.087，P=0.768）、年齡（t=0.263，P=0.794）和受教育程度（t=?0.466，P=0.653）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均衡可比。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 受試者仰臥位，清醒閉目，盡可能不作任何意向性思維，以泡沫墊固定頭部，佩戴專用無磁耳機(jī)降噪，采用德國Siemens公司生產(chǎn)的Magnetom Verio 3.0T MRI掃描儀，12通道頭部線圈，梯度場強(qiáng)40 mT/m，平行前連合?后連合（AC?PC）平面行常規(guī) MRI和 rs?fMRI檢查。（1）橫斷面 T1WI：重復(fù)時間（TR）2000 ms、回波時間（TE）9 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）80°，掃描視野（FOV）240 mm ×240 mm，矩陣256×256，激勵次數(shù)（NEX）2次，掃描層厚6 mm、層間距0.90 mm，掃描時間166 s，共18層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（2）橫斷面T2WI：重復(fù)時間6000 ms、回波時間 99 ms，翻轉(zhuǎn)角 80°，掃描視野為240 mm×240 mm，矩陣256×256，激勵次數(shù)2次，掃描層厚為6 mm、層間距0.90 mm，掃描時間80 s，共18層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（3）橫斷面T2?FLAIR成像：重復(fù)時間為9000 ms、回波時間為119 ms、反轉(zhuǎn)時間（TI）2250 ms，翻轉(zhuǎn)角 80°，視野240 mm×240 mm，矩陣256×256，激勵次數(shù)1次，層厚6 mm、層間距0.90 mm，掃描時間164 s，共18層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。（4）rs?fMRI：采用梯度回波序列（GRE）?回波平面成像（EPI），重復(fù)時間 2000 ms、回波時間 30 ms，翻轉(zhuǎn)角 80°，掃描視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，激勵次數(shù)2次，掃描層厚6 mm、層間距為零，掃描時間416 s，共31層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

2.數(shù)據(jù)處理 采用MATLAB R2010b平臺的DPARSF 2.3 軟 件（http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。先剔除rs?fMRI數(shù)據(jù)前10個時間點(diǎn)序列，對剩余的230個時間點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步處理；再進(jìn)行時間和空間校正，剔除頭動平移＞1.50 mm或旋轉(zhuǎn)角＞1.50°的數(shù)據(jù)；然后以大小體素為3 mm×3 mm×3 mm將圖像配準(zhǔn)至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間，校正頭動并映射至標(biāo)準(zhǔn)腦，進(jìn)行4 mm×4 mm×4 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理；最后對每一體素進(jìn)行0.01～0.08 Hz的時域?yàn)V波以消除低頻漂移和高頻噪聲。選取全腦為種子點(diǎn)，計(jì)算每一體素ALFF值。采用rs?fMRI數(shù)據(jù)分析工具包REST軟件（http://resting?fmri.sourceforge.net）計(jì)算并分析 ALFF 值，以快速傅里葉變換（FFT）將過濾的時間系列轉(zhuǎn)換為頻率域，獲取功率譜；計(jì)算功率譜上每一頻率的平方根和每一體素的平均平方根，即ALFF值。將全腦體素除以全腦均值作歸一化處理獲得mALFF值，去除個體差異，即M化。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對人口學(xué)資料進(jìn)行處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示。采用 SPM8軟件（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對上述處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，行兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，采用AlphaSim法對結(jié)果進(jìn)行多重校正（單個體素P＜0.01，連續(xù)體素?cái)?shù)≥18、矯正后P＜0.05），并將結(jié)果疊加于標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)模板。最終提取重性抑郁癥患者和正常對照者異常腦區(qū)mALFF值，與HAMD?17評分行Spearman秩相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

與正常對照組相比，重性抑郁癥組患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)顳下回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)直回mALFF值升高且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，AlphaSim校正），而雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)（SMA）、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)楔前葉、左側(cè)舌回mALFF值降低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，AlphaSim校正；圖1，表1）。

Spearman秩相關(guān)分析顯示，重性抑郁癥患者各腦區(qū)mALFF值與HAMD?17評分均無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05，表2）。

討 論

本研究結(jié)果顯示，與正常對照者相比，重性抑郁癥患者mALFF值升高腦區(qū)主要分布在雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)顳下回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回和左側(cè)直回，mALFF值降低腦區(qū)主要分布在雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)楔前葉和左側(cè)舌回；Spearman秩相關(guān)分析顯示，重性抑郁癥患者各腦區(qū)mALFF值與HAMD?17評分無關(guān)聯(lián)性。

研究顯示，抑郁癥患者存在邊緣系統(tǒng)?皮質(zhì)?紋狀體?蒼白球?丘腦環(huán)路（LCSPTC）異常，其中，額葉深部白質(zhì)、紋狀體、海馬和丘腦是該環(huán)路的重要組成部分［6］，島蓋部額下回負(fù)責(zé)抑制當(dāng)前無關(guān)或不需要的記憶提取和信息加工，抑制反應(yīng)越快、額下回激活越明顯［7］，當(dāng)抑郁癥患者過度自我關(guān)注時，使自我以外的無關(guān)信息抑制異常增強(qiáng)，額下回即被激活，這種反應(yīng)方式可以加重負(fù)性情緒，并最終形成負(fù)性自動思維［8］。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)是情緒監(jiān)控和認(rèn)知控制的重要腦區(qū)，與額下回同屬認(rèn)知監(jiān)控系統(tǒng)，但額下回在抑制反應(yīng)方面更加突出［7］，因此，額下回的抑制反應(yīng)可能連帶啟動同屬認(rèn)知監(jiān)控系統(tǒng)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，以監(jiān)控抑郁癥患者沉思反應(yīng)方式帶來的負(fù)面情緒。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)負(fù)責(zé)維持操作工作記憶的內(nèi)容、有目的行為、抽象思維和注意控制等認(rèn)知功能和執(zhí)行功能，與頂葉外側(cè)皮質(zhì)以及額葉運(yùn)動前區(qū)和動眼區(qū)緊密相連，接受感覺皮質(zhì)信號，額葉皮質(zhì)在環(huán)路神經(jīng)元的連接中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究顯示，高風(fēng)險(xiǎn)決策與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)激活有關(guān)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)高度激活易作出高風(fēng)險(xiǎn)決策［9］。本研究結(jié)果顯示，重性抑郁癥患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元活動顯著增強(qiáng)，推測此類患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)損害可能是高風(fēng)險(xiǎn)決策如自殺行為的特異性神經(jīng)功能改變的基礎(chǔ)。

既往多項(xiàng)研究顯示，抑郁癥患者額葉結(jié)構(gòu)性影像學(xué)與功能影像學(xué)存在不同程度異常，包括灰質(zhì)體積縮小和代謝降低［10?11］。Lee 等［12］對抑郁癥 患者進(jìn)行ts?fMRI研究，予以負(fù)性情緒刺激時，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)、尾狀核和海馬等腦區(qū)激活降低，推測抑郁癥患者處理負(fù)性情緒刺激的神經(jīng)功能基礎(chǔ)可能與前額葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)下腦區(qū)激活降低有關(guān)。Liao等［13］對抑郁癥患者予以正性情緒刺激，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)激活降低，而正常對照者該腦區(qū)激活升高，認(rèn)為抑郁癥患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)激活降低可能是處理正性情緒刺激的神經(jīng)功能基礎(chǔ)。上述ts?fMRI研究揭示參與特定認(rèn)知過程的腦結(jié)構(gòu)如背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)等參與情緒的加工過程，且這些腦區(qū)激活大多降低。本研究采用基于ALFF法的rs?fMRI掃描，結(jié)果顯示，重性抑郁癥患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)顳下回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)直回mALFF值升高，rs?fMRI可以直接反映基礎(chǔ)狀態(tài)下神經(jīng)活動引起的局部腦血流動力學(xué)和代謝改變，表明靜息態(tài)下該腦區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動異常增強(qiáng)。

圖1 重性抑郁癥患者與正常對照者各腦區(qū)mALFF值比較的兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)結(jié)果圖：與正常對照者相比，重性抑郁癥患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)顳下回、左側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回和左側(cè)直回mALFF值升高（橙色區(qū)域所示），雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)楔前葉和左側(cè)舌回mALFF值降低（藍(lán)色區(qū)域所示）Figure 1 The two?independent?sample t test of mALFF values of brain regions between 2 groups:compared with control group,mALFF values in bilateral DLPFC,right orbital superior frontal gyrus,right inferior temporal gyrus,left operculum inferior frontal gyrus,left medial superior frontal gyrus and left gyrus rectus in major depression group were significantly increased(orange areas indicate),while mALFF values in bilateral SMA,right posterior cingulate gyrus,right precuneus and left lingual gyrus were significantly reduced(blue areas indicate).

表1 重性抑郁癥患者與正常對照者mALFF值改變的腦區(qū)Table 1. Changes of mALFF values of brain regions between major depression patients and healthy controls

表2 重性抑郁癥患者各腦區(qū)mALFF值與HAMD?17評分的相關(guān)分析Table 2. Correlation between mALFF values of brain regions and HAMD?17 score in major depression patients

腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）主要由內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）、后扣帶回、楔前葉、部分頂葉等構(gòu)成［14］。本研究rs?fMRI顯示的mALFF值改變涉及上述多個腦區(qū)，證實(shí)重性抑郁癥患者存在腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)損害?？蹘Щ嘏c認(rèn)知和情緒加工處理、情景記憶提取密切相關(guān)［15］，研究顯示，抑郁癥患者存在后扣帶回功能異 常［16］。 Alexopoulos 等［17］以 扣 帶 回 為 興 趣 區(qū)（ROI）進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與正常對照者相比，老年抑郁癥患者后扣帶回與腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接顯著增強(qiáng)，且相關(guān)分析顯示其與負(fù)性情緒呈正相關(guān)。Wang等［18］發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者ALFF值改變涉及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（VMPFC）、楔前葉和雙側(cè)后扣帶回等多個腦區(qū)。Zhang等［19］的研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)，即后扣帶回與楔前葉功能連接降低。本研究重性抑郁癥患者右側(cè)后扣帶回自發(fā)性神經(jīng)活動減少，表明該區(qū)域神經(jīng)功能損害，提示右側(cè)后扣帶回可能是重性抑郁癥患者特征性神經(jīng)功能改變的基礎(chǔ)。楔前葉位于頂葉內(nèi)側(cè)，是靜息態(tài)下代謝率最高的腦區(qū)之一。Ferri等［20］認(rèn)為，楔前葉參與情緒相關(guān)信息的加工和情景記憶，并在保持自我意識中也發(fā)揮重要作用，因此，楔前葉功能異?？赡芘c抑郁癥患者反復(fù)過度關(guān)注自身負(fù)性信息如自我評價(jià)降低、無端自責(zé)等有關(guān)。本研究重性抑郁癥患者右側(cè)楔前葉mALFF值降低，提示此類患者楔前葉局部腦區(qū)神經(jīng)活動受到抑制，推測楔前葉功能異?？赡苁菍?dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)過度自責(zé)等認(rèn)知功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一。舌回屬于枕葉，枕葉作為視覺皮質(zhì)中樞，在視覺信息加工過程中，將視覺、聽覺、語言等其他執(zhí)行功能聯(lián)系起來，舌回是視覺感知信息加工的重要區(qū)域，是視覺識別網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。本研究重性抑郁癥患者左側(cè)舌回mALFF值降低，提示此類患者視覺皮質(zhì)局部腦區(qū)的神經(jīng)活動受到抑制，可能是出現(xiàn)注意力下降、運(yùn)動阻滯等臨床癥狀的主要原因。

補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)屬于次級運(yùn)動皮質(zhì)，在運(yùn)動學(xué)習(xí)、計(jì)劃、發(fā)起、維持多個階段中占據(jù)重要地位，主要參與自身產(chǎn)生和控制的運(yùn)動。既往國內(nèi)外文獻(xiàn)對抑郁癥患者補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)的研究較少，F(xiàn)rodl等［21］進(jìn)行的ts?fMRI研究（人臉匹配任務(wù)）顯示，與正常對照者相比，抑郁癥患者眶額葉皮質(zhì)和左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)功能連接顯著增強(qiáng)，但是該項(xiàng)研究僅反映出眶額葉皮質(zhì)與補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)之間在時間序列上具有相關(guān)性，本研究采用基于ALFF法的rs?fMRI掃描，結(jié)果顯示，重性抑郁癥患者雙側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動水平降低，表明補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)損害可能參與重性抑郁癥的病理生理學(xué)過程，推測抑郁癥狀較嚴(yán)重時，補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)自發(fā)性神經(jīng)活動降低、功能抑制，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)思維和語言緩慢、主動性減退和一系列不自主運(yùn)動行為，如檢查中無意識站立、日常生活中不能靜坐、搓手、咬手指、扯頭發(fā)、咬嘴唇等。

綜上所述，本研究采用基于ALFF法的rs?fMRI觀察到重性抑郁癥患者多個腦區(qū)mALFF值顯著改變，證實(shí)此類患者靜息態(tài)下神經(jīng)功能損害主要集中于腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和邊緣系統(tǒng)等多個腦區(qū)，提示重性抑郁癥可能存在特征性神經(jīng)功能改變基礎(chǔ)。

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